Аллергические реакции на антибиотики. 2

     Аллергические реакции на антибиотики

ВВЕДЕНИЕ 

     В последние годы внимание практических врачей к проблеме аллергии на антибактериальные  препараты (АП) несколько снизилось. Это связано, в первую очередь, с  тем, что в распоряжении врача  имеется широкий выбор АП, позволяющих  подобрать адекватную замену препарату, вызвавшему аллергию. В то же время, среди лекарственных средств, вызывающих развитие аллергических реакций  наиболее часто (до 80% всех реакций), большинство  исследователей называют АП.

     Ввиду того, что часто к аллергии неоправданно относят другие типы нежелательных  лекарственных явлений, такие как  токсические реакции, идиосинкразию, нарушения микробного пейзажа, целесообразно  дать определение лекарственной  аллергии.

     Аллергические реакции (АР) или реакции гиперчувствительности  на антибиотики – это иммунологический ответ на антибиотик или его метаболиты, приводящие к развитию клинически значимых нежелательных реакций. Для этих реакций характерны следующие черты:

1. В их основе лежат иммунологические механизмы.
2. Возникают после предшествующего контакта с данным АП или препаратом с подобным химическим строением.
3. Развиваются быстро, при повторной встрече с аллергеном.

Факторы риска развития аллергической реакции (АР) на антибактериальные препараты (АП) 

     Существует  ряд факторов, влияющих на развитие и выраженность АР на АП. Их можно  разделить на 3 группы: связанные  с АП, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией, связанные  с особенностями пациента.

     Факторы риска со стороны  АП включают особенности метаболизма и режимы дозирования (доза, длительность и частота введения), а также пути его введения. Большинство иммунологически опосредованных реакций возникают на метаболиты АП. Например, пенициллин имеющий низкую иммуногенность, быстро метаболизируется с образованием нескольких иммунологически реактивных детерминант. Однократные профилактические дозы (например, в хирургии) реже вызывают сенсибилизацию, чем длительное парентеральное применение антибиотиков в высоких дозах. Частые повторные курсы с большей вероятностью могут привести к развитию АР, чем курсы терапии разделенные временным промежутком в несколько лет. По степени риска вызвать сенсибилизацию, пути введения АП располагаются следующим образом: местный > парентеральный > пероральный. Местное применение приводит преимущественно к развитию АР замедленного типа, парентеральное – анафилаксии.

     Факторы риска, связанные  с сопутствующими заболеваниями и  терапией. При ряде заболеваний возрастает частота АР на антибиотики. У пациентов, инфицированных вирусом Эпштейн-Барр (инфекционный мононуклеоз), цитомегаловирусом, ВИЧ, при хроническом лимфолейкозе, подагре, отмечается значительно более высокая частота возникновения макулопапулезной сыпи, например, при применении ампициллина (50-80%), ко-тримоксазола. У детей с муковисцидозом чаще развивается бронхоспазм, как проявление лекарственной аллергии на АП.

     В то же время, наличие атопических  заболеваний (пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит) не является фактором риска развития АР на антибиотики [1]. Поэтому, представляется неоправданным ограничение использования АП только лишь на основании наличия у пациента атопии. Однако необходимо помнить, что анафилактические реакции у пациентов с атопией (бронхиальная астма и др.), могут протекать более тяжело.

     Некоторые препараты могут изменять выраженность лекарственной аллергии. Например, b-блокаторы повышают вероятность  возникновения и выраженность анафилактических реакций, а также снижают эффективность  адреналина при их купировании. Сопутствующая  терапия Н₁-блокаторами или глюкокортикоидами может снижать выраженность АР. Следует учитывать, что часто для разведения антибиотиков используется прокаин (новокаин), который может являться причиной развития АР.

     Факторами риска со стороны  больного являются генетические и конституциональные особенности, возраст, пол, наличие предшествующих АР и др. Дети родителей с АР на АП, имеют в 15 раз более высокий риск развития аллергии на антибиотики. Лекарственная аллергия менее характерна и протекает легче у детей младшего возраста и пожилых. Женщины имеют на 35% более высокий риск развития АР со стороны кожи, чем мужчины. Наличие в анамнезе аллергии к любому лекарственному препарату, является фактором риска развития АР на пенициллин. В свою очередь у пациентов с АР на пенициллин риск развития реакций на другие АР, не относящиеся в b-лактамам, в 10 раз выше, чем в популяции. 
 

Классификация АР на антибиотики 

     АР  разделяют по следующим критериям: механизму развития, времени возникновения  и клиническим проявлениям. По механизму  развития, согласно классификации Джела и Кумбса (Gell и Coombs, 1975), выделяют четыре типа реакций (табл. 1). Все они могут лежать в основе развития АР на АП. По времени развития, в настоящее время, наиболее широко используется классификация по B.B. Levin (1966), в которой учитываются клинические и патогенетические особенности развития реакций (табл. 2). 
 

Таблица 1. Классификация АР по механизму развития (Gell и Coombs) 
 

Таблица 2. Классификация АР на антибиотики по времени их развития  
 

Клинические проявления АР на антибиотики 

     Таблица 3. Клинические проявления АР на антибиотики

Полиорганные  поражения 

     Анафилаксия – острая, развивающаяся в течение 5-30 мин после применения АП опасная для жизни реакция, для которой характерны диффузная эритема, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмии и др. Термин "анафилаксия" применяется для IgE-опосредованных АР, а для реакций с подобной клинической картиной, без иммунологического механизма (псевдоаллергических), применяется термин «анафилактоидные» реакции. Наиболее частой причиной развития анафилаксии является пенициллин, который обуславливает до 75% смертей вследствие анафилактических реакций.

     Ключевым  моментом в терапии анафилактических реакций является раннее и адекватное использование адреналина (но не норадреналина !), который ингибирует высвобождение медиаторов, снижает сосудистую проницаемость, нормализует сосудистый тонус (табл. 4). Применение глюкокортикоидов не позволяет контролировать немедленные реакции при анафилаксии, однако позволяет предупредить отсроченные реакции. Применение Н₁- и Н₂-блокаторов эффективно для купирования кожных проявлений и гипотензии. Гипотензия, резистентная к адреналину и Н₁- и Н₂-блокаторам, является показанием к восполнению ОЦК, в первую очередь, кристаллоидами. Взрослым, в зависимости от величины артериального давления, вводят 1-2 л физиологического раствора (5-10 мл/кг в течение первых 5 минут инфузии). Дети должны получать до 30 мл/кг физиологического раствора в течение первого часа. 
 
 
 
 

     Таблица 4. Ведение больных с анафилактическими реакциями (рекомендации American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology, 1998) 

• Установлен  диагноз анафилактической реакции 
• Уложить пациента в положение с приподнятыми нижними конечностями
• Мониторирование жизненно важных функций (пульс, АД, ЧДД) каждые 2-5 минут
• Введение 0,1% р-ра адреналина п/к¹ или в/м. Доза для взрослых - 0,01 мл/кг (максимум 0,2-0,5 мл) каждые 10-15 минут, для детей – 0,01 мл/кг
• Кислород (8-10 л/мин) с помощью носовых катетеров; у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом его концентрация должна быть снижена
• Парентерально Н₁-блокаторы: 25-50 мг дифенгидрамина (димедрола), дети – 1-2 мг/кг.
• Если анафилаксия вызвана инъекцией препарата – ввести 0,15-0,3 мл 0,1% р-ра адреналина в место инъекции
• При гипотензии или бронхоспазме – транспортировать в отделение интенсивной терапии
• Купирование гипотензии в/в введением солевых и коллоидных растворов и применением вазопрессоров (допамин)
• Купирование бронхоспазма: предпочтительно использовать b₂-агонисты; возможно применение аминофиллина (эуфиллин) 5-6 мг/кг в виде 20-минутной в/в инфузии
• В/в гидрокортизон – 5 мг/кг или других глюкокортикоидов в эквивалентных дозах (в легких случаях – 20 мг преднизолона внутрь). Введение можно повторять через каждые 6 часов
• У пациентов, получающих до развития анафилаксии b-блокаторы, возможно развитие резистентности на введение адреналина. Им показан глюкагон 1 мг/кг в/в болюсно. При необходимости – длительная инфузия глюкагона 1-5 мг/час
• У пациентов, получающих b-блокаторы в случае неэффективности применения адреналина, глюкагона, инфузионной терапии, возможно назначение изопротеренола в дозе 1 мг в виде в/в капельного введения со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Однако изопротеренол может усилить угнетение сократительной способности миокарда, вызванной b-блокаторами, вызывать развитие аритмии и ишемии миокарда.

Сывороточноподобный синдром (СС) 

     В классическом варианте сывороточная болезнь  развивается при введении белков (гетерологичные сыворотки, иммуноглобулины  и т.п). Поэтому реакции, аналогичные  по клинической картине сывороточной болезни, но развивающиеся при назначении низкомолекулярных соединений, какими являются антибиотики, принято обозначать как СС. В этом случае в качестве антигена выступает комплекс гаптена  с эндогенным белком. Основной механизм развития СС связан с образованием иммунных комплексов и с последующей  их фиксацией в органах-мишенях, активацией комплемента и цитотоксических  клеток.

     К АП, наиболее часто являющимися причиной СС, относят b-лактамы, сульфаниламиды и стрептомицин. Обычно СС развивается на 7-21 сутки от начала применения антибиотика. Если пациент получал АП ранее, первые проявления могут возникнуть через несколько часов. Наиболее часто отмечается лихорадка и недомогание (100%), крапивница (90%), артралгия (50-70%), лимфоаденопатия, поражение внутренних органов (50%).

     СС  часто разрешается самостоятельно после отмены АП, по мере элиминации из организма иммунных комплексов. При необходимости проводится патогенетическая терапия – короткие курсы глюкокортикоидов, мероприятия, направленные на удаление иммунных комплексов (плазмаферез, гемосорбция). При уртикарных высыпаниях применяют Н₁- и Н₂-блокаторы. 
 

Лекарственная лихорадка 

     Под лекарственной лихорадкой (ЛЛ) подразумевают лихорадку, возникновение которой совпадает по времени с применением АП и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. ЛЛ может быть единственным проявлением лекарственной аллергии. Патогенез ЛЛ окончательно не установлен, наиболее вероятен иммунокомплексный механизм. Наиболее часто ЛЛ вызывают b-лактамы, сульфаниламиды, стрептомицин, ванкомицин, хлорамфеникол. У госпитализированных пациентов частота возникновения ЛЛ может составлять до 10%.

     Как правило ЛЛ возникает на 6-8 сутки  от начала терапии АП и почти всегда разрешается спустя 48-72 часа после  его отмены. Однако, при повторном  применении препарата, ЛЛ может возникать  значительно быстрее – в течение  нескольких часов. Лихорадка может  доходить до 39,0-40,0^oС, типичной температурной кривой не существует. Наиболее специфическим симптомом ЛЛ является относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко она сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями.

     Специфической терапии ЛЛ не требуется, необходима немедленная отмена АП, вызвавшего ее развитие. Глюкокортикоиды используются при тяжелых системных реакциях, поражении внутренних органов. 

Многоформная  экссудативная эритема (МЭЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), и токсический  эпидермальный некролизис (ТЭН) или синдром Лайелла 

     Эти синдромы могут протекать как  самостоятельно, так и путем перехода более легкой формы в более  тяжелую. ССД и ТЭН встречаются  с частотой от 1 до 10 (в среднем 1,89) случаев на 1 млн населения в  год. Эпидемиологические исследования показали риск их развития при использовании  АП (табл. 5). 

Таблица 5. Относительный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролизиса, при использовании антибактериальных препаратов

     МЭЭ характеризуется развитием полиморфных  эритематозных высыпаний спустя 10-14 дней после начала применения АП. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход зависят от поражения внутренних органов. Летальность при МЭЭ составляет менее 1%.

     Более тяжелой формой МЭЭ является ССД, для которого характерно поражение  слизистых оболочек (до 90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). Однако для ССД, в отличие  от ТЭН, характерно отторжение эпидермиса не более чем на 10% поверхности  тела. Лихорадка и гриппоподобные симптомы часто на 1-3 суток предшествуют поражению кожи и слизистых. Вовлечение внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность составляет 5-6%.

     ТЭН – острое заболевание, характеризующееся  лихорадкой, образованием пузырей с  отторжением эпидермиса более чем  на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов. При ТЭН отмечается наиболее высокая летальность – 30-40%.

     Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых  кожных синдромов является максимально  быстрая отмена АП, ответственного за их развитие. В дальнейшем лечение  носит патогенетический характер: инфузионная  терапия, обработка раневой поверхности. Рекомендуется раннее назначение системных глюкокортикоидов. Однако их эффективность окончательно не установлена. 
 

Кожные  проявления 

     Кожные  реакции являются наиболее частыми  проявлениями аллергии к АП. В среднем  у 1% госпитализированных пациентов  возникают кожные проявления.

     Крапивница  и отек Квинке являются одними из наиболее распространенных проявлений лекарственной аллергии. Среди АП самой частой причиной развития крапивницы является пенициллин. Симптоматика со стороны кожи обычно развивается в течение нескольких часов после применения препарата (в случае предшествующей сесибилизации) и быстро исчезает после его отмены. Хроническая крапивница (длительностью более 6 недель) может сохраняться и после прекращения приема антибиотика, вызвавшего реакцию. Для выяснения этиологической роли АП можно использовать кожные аллергологические пробы. Однако ряд препаратов (полимиксин, ципрофлоксацин и др.) могут вызывать крапивницу без вовлечения IgE, путем активации комплемента или прямого действия на тучные клетки.

     Основу  лечения крапивницы составляют Н₁-блокаторы. Если сыпь не исчезает, дополнительно можно назначать Н₂-блокаторы. Глюкокортикоиды используют при опасных локализациях высыпаний (лицо, шея) или при неэффективности Н₁- и Н₂-блокаторов.

     Макулопапулезная  или кореподобная сыпь является одним из самих частых проявлений лекарственной аллергии, чаще возникает при применении полусинтетических пенициллинов и сульфаниламидов. Обычно локализуется симметрично, проявляется в виде эритематозных пятен и папул, имеющих тенденцию к слиянию, которые редко поражают ладони и подошвы. Сыпь часто возникает на конечностях или местах наибольшего давления.

     Высыпания обычно развиваются в течение  первой недели применения АП, могут  исчезать самостоятельно даже при продолжении  его применения. Сыпь не всегда возникает  при повторном применении АП, вызвавшего ее впервые. Тем не менее, в редких случаях, высыпания могут прогрессировать  вплоть до развития генерализованной эритродермии или эксфолиативного  дерматита. Поэтому, при возникновении  сыпи, рекомендуется прекратить прием  АП.

     Контактный  аллергический дерматит (КАД) – наиболее типичное проявление АР замедленного типа при нанесении антибиотиков на кожу. Для него характерно наличие зуда, эритемы, везикулезных и макулопапулезных высыпаний, а в случае хронического течения – инфильтрации и лихенизации. Сенсибилизация обычно развивается в течении 5-7 дней, но если антибиотик или другие, сходные по химическому строению препараты, применялись ранее (местно или системно), то КАД может развиться через 24 часа. Наиболее частой причиной развития КАД является неомицин. Терапия заключается в отмене АП и назначении мазей с глюкокортикоидами. Необходимо помнить, что в состав мазей, с глюкокортикоидами нередко входят антибиотики, которые могут вызывать развитие КАД (табл. 6). 

Таблица 6. Антибиотики, входящие в состав мазей с глюкокортикоидами

     Реакции фотосенсибилизации принято подразделять на два типа: фотоаллергические (ФАР) и фототоксические (ФТР) реакции, последние встречаются чаще. Для ФТР реакций характерно развитие после назначения АП и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Эти реакции имеют дозозависимый характер, возникают в течение нескольких часов после применения АП. Клинические проявления подобны симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения) и могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). Наиболее часто реакции ФТР могут вызывать тетрациклины (чаще доксициклин), фторхинолоны (спарфлоксацин >> ломефлоксацин, пефлоксацин >> ципрофлоксацин > эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин), налидиксовая кислота, цефтазидим, триметоприм.

     ФАР развиваются с участием иммунологических механизмов: под воздействием ультрафиолетового  облучения АП, или его метаболиты, выступают в роли гаптена, вызывая  развитие аллергии. ФАР могут протекать  как по немедленному, так и по замедленному типу, обычно проявляются  экзематозными высыпаниями, но могут  иметь место лихеноидные, уртикарные, буллезные элементы. В типичных случаях  поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных  лучей (лицо, шея, кисти рук).

     Описано развитие ФАР при применении сульфаниламидов, пириметамина, фторхинолонов (ломефлоксацин, эноксацин). При их лечении необходимо учитывать, что некоторые H₁-блокаторы (преимущественно фенотиазинового ряда) иногда являются причиной таких реакций. 
 

Диагностика аллергических реакций  на антибиотики 

     Клиническая картина, аллергологический анамнез, кожные аллергологические и провокационные пробы составляют основу диагностики  АР на антибиотики. Лабораторная диагностика имеет второстепенное значение в связи с недостаточной надежностью. 

     Кожные  аллергологические  пробы (КП). Применение КП основано на том, что сенсибилизация развивается не к нативной молекуле антибиотика, а к комплексам продуктов биотрансформации препарата с белками плазмы. Поэтому применение нативного антибиотика в качестве антигена чаще всего неинформативно, и требуется использование аллергенов, созданных на основе метаболитов АП.