Аллергические реакции. 7

Аллергическая реакция – типовая форма иммунопатологического  реагирования, возникающая в сенсибилизированном организме на повторный контакт со специфическими аллергенами и проявляющаяся в виде повреждения собственных тканей.

1КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ:

1. По природе сенсибилизирующего и разрешающего аллергенов выделяют

Специфическую аллергию. Ее развитие связано с попаданием в организм или образованием в нем того же аллергена (он называется разрешающим антигеном), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (сенсибилизирующий антиген).

Неспецифические реакции, которые разделяют на

Парааллергии, когда разрешающий и сенсибилизирующий антигены имеют близкую, но не идентичную структуру (например, при проведении вакцинации от различных болезней с небольшими промежутками между ними). 

Гетероаллергия, когда разрешающим агентом является неантигенное воздействие (охлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма), а непосредственным разрешающим агентом являются вещества, образующиеся в организме под влиянием указанных факторов.

2. По природе аллергезирующих антител или сенсибилизированных лимфоцитов

Активная аллергия, когда аллергическая реакция формируется в ответ на внедрение или образование в организме аллергена. 

Пассивная аллергия является результатом попадания в организм крови или ее компонентов, содержащие аллергические антитела или лимфоциты из ранее аллергизированного организма.

3. По времени развития реакции после контакта с аллергеном (R.A. Cooke, 1947). Реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) развиваются в течение 15—20 мин

Реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная     чувствительность замедленного типа) развиваются через 1—2 сут.

4. Разделение аллергических реакций с учетом реакций повреждения (гиперчувствителъности) (предложено в 1969 г. Желлом и К. Кумбсом и позднее дополненной А. Ройтом). В соответствии с ней выделяют 4 типа аллергических реакций. Каждая из реакций этого типа имеет особый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что определяет характер клинических проявлений.

I, II, III тип реакции- реакции немедленного типа,IV тип реакции – реакции замедленного типа.

Анафилактические (реагиновые) реакции. Этот тип аллергических реакций связан со взаимодействием иммуноглобулинов Е (реже G4) с рецепторами тучных клеток и базофилов. При активации клеток этого типа выделяется биологические амины и другие биологически активные субстанции. Под влиянием фармакологически активных веществ, выделяемых тучными клетками и базофилами, реализуется сложный ответ (анафилаксия). Этот тип аллергических реакций развивается в течение нескольких минут после поступления аллергена в организм и относится к реакциям немедленного типа. При этом типе реакций в сыворотке крови отмечается повышение уровня общего и специфических Ig-E. Регуляция выработки иммуноглобулинов E зависит от равновесия между количеством цитокинов, регулирующих IgE-ответ. При нарушениях механизмов регуляции синтеза иммуноглобулинов E, сопровождающихся образованием их в чрезмерном количестве, развивается сенсибилизация организма. Посредством такого механизма наиболее часто реализуются пищевая аллергия (особенно у детей раннего возраста), анафилактический шок, поллинозы, крапивница, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, отек Квинке, аллергический ринит.

Аллергические реакции II типа (Цитолитические (цитотоксические) реакции). Цитолитические (цитотоксические) реакции. Этот тип аллергических реакций развивается при взаимодействии IgM или IgG с антигеном, находящемся на поверхности мембраны клеток. При этом происходит активация комплемента по классическому пути. Комплемент повреждает мембраны совершенно нормальных клеток, приводя к их лизису (разрушению). По типу цитотоксических реакций развивается лекарственная аллергия в виде лейкоцитопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др. По этому механизму развивается гемолитическая болезнь новорожденных, аллергические гемотрансфузионные реакции.

Аллергические реакции III типа (Иммунокомплексные реакции). Иммунокомплексные реакции. Развитие реакций этого типа происходит при накоплении в крови или тканях комплексов антигена и антител классов М и G. Иммуноглобулины этих классов способны активировать комплемент по классическому пути. Образование иммунных комплексов происходит и при нормальном иммунном ответе. Патологической реактивности иммунной системы с формированием аллергических реакций по иммунокомплексному типу способствует поступление в кровь большого количества антигена, нарушение элиминации иммунных комплексов, повышенная проницаемость сосудов. Повреждающее воздействие на ткани при иммунокомплексных реакциях происходит путем активации комплемента, высвобождении лизосомальных ферментов, образовании супероксидных радикалов, активации калликреин-кининовой системы. Иммунокомплексные аллергические реакции лежат в основе формирования таких заболеваний, как ревматоидный артрит, аллергический альвеолит, геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, системная красная волчанка.

 Аллергические реакции IV типа (клеточно-опосредованные реакции). Клеточно-опосредованные реакции (реакции замедленного типа). Аллергические реакции этого типа проходят с участием Т-лимфоцитов. После представления антигена макрофагом Т-лимфоциту и признания Т-лимфоцитом антигена «не своим», происходит активация Т-лимфоцита, его размножение и дифференцировка. При этом образуется антигенспецифический клон Т-клеток. Сенсибилизированные лимфоциты выделяют особые регуляторные вещества – лимфокины. Под воздействием лимфокинов развиваются острые воспалительные реакции, активируется фагоцитоз, хемотаксис макрофагов и моноцитов, тормозится миграция макрофагов из очага воспаления, происходит накопление лейкоцитов в очаге, формируется гранулематозное воспаление. К реакциям этого типа относится контактный дерматит, инфекционно-аллергические бронхиальная астма и ринит, аллергические конъюнктивиты и др. Еще одним примером аллергической реакции 4 типа является туберкулиновая реакция.

2 Стадии аллергических реакций.

Основные стадии в развитии аллергических реакций немедленного типа:

1. Иммунологическая стадия представляет собой взаимодействие аллергенов с аллергическими антителами, т. е. реакцию аллерген — антитело. Антитела, вызывающие при соединении с аллергеном аллергические реакции, в ряде случаев имеют преципитирующие свойства, т. е. способны осаждаться при реакции с аллергеном, напр. при анафилаксии, сывороточной болезни, феномене Артюса. Анафилактическую реакцию можно вызвать у животного не только путем активной или пассивной сенсибилизации, но и введением в кровь иммунного комплекса аллерген — антитело, приготовленного в пробирке. В патогенном действии образовавшегося комплекса большую роль играет комплемент, который фиксируется иммунным комплексом и активируется.
2. Патохимическая стадия. Последствием реакции антиген — антитело при аллергических реакциях немедленного типа являются глубокие изменения в биохимизме клеток и тканей. Резко нарушается активность целого ряда ферментных систем, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. В результате освобождается ряд биологически активных веществ. Важнейшим источником биологически активных веществ являются тучные клетки соединительной ткани, выделяющие гистамин, серотонин  и гепарин. Процесс освобождения этих веществ из гранул тучных клеток протекает в несколько стадий. Вначале происходит «активная дегрануляция» с затратой энергии и активацией ферментов, затем освобождение гистамина и других веществ и обмен ионов между клеткой и окружающей средой. Освобождение гистамина происходит также из лейкоцитов (базофилы) крови, что можно использовать в лабораторных условиях для диагностики аллергии. Гистамин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина и может содержаться в организме в двух видах: непрочно связанный с тканевыми белками (напр., в тучных клетках и базофплах, в виде непрочной связи с гепарином) и свободный, физиологически активный. Серотонин (5-гидрокситриптамин) в большом количестве содержится в тромбоцитах, в тканях пищеварительного тракта Н нервной системы, у ряда животных в тучных клетках Кроме гистамина, серотонина, брадикинина,  при аллергических реакциях освобождаются такие вещества, как ацетилхолин, холин, норадреналин  и др. Тучные клетки выбрасывают преимущественно гистамин и гепарин; в печени образуются гепарин, гистамин; в надпочечниках — адреналин, норадреналин; в тромбоцитах — серотонин; в нервной ткани — серотонин, ацетплхолин; в легких —  гистамин; в плазме — брадикинин и т. д.
3. Патофизиологическая стадия характеризуется функциональными нарушениями в организме, развивающимися вследствие реакции аллерген — антитело (или аллерген — реагин) и освобождения биологически активных веществ. Причиной этих изменений является как непосредственное воздействие иммунологической реакции на клетки организма, так и многочисленные биохимические посредники. Напр., гистамин при внутрикожной инъекции способен вызывать так называемый «тройной ответ Льюиса» (зуд на месте введения, эритема, волдырь), который характерен для кожной аллергической реакции немедленного типа; гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры, серотонин — изменение кровяного давления (подъем или падение, в зависимости от исходного состояния), сокращение гладкой мускулатуры бронхиол и пищеварительного тракта, сужение более крупных кровеносных сосудов и расширение мелких сосудов и капилляров; брадикинин способен вызывать сокращение гладких мышц, вазодилатацию, положительный хемотаксис лейкоцитов.

Основные стадии в развитии аллергических реакций замедленного типа:

1. Иммунологическая стадия. Неиммунные лимфоциты после контакта с аллергеном (напр., в коже) по кровеносным и лимфотическим сосудам переносятся в лимфотические узлы, где трансформируются в богатую РНК клетку — бласт. Бласты, размножаясь, превращаются вновь в лимфоциты, способные «узнавать» свой аллерген при повторном контакте. Некоторые из специфически «обученных» лимфоцитов транспортируются в вилочковую железу. Контакт такого специфически сенсибилизированного лимфоцита с соответствующим аллергеном активирует лимфоцит и вызывает освобождение ряда биологически активных веществ.  Для реакции замедленного типа, в частности при контактном дерматите, необходимы Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты). Все воздействия, снижающие содержание Т-лимфоцитов у животных, резко подавляют гиперчувствительность замедленного типа. Для реакции немедленного типа необходимы В-лимфоциты как клетки, способные превращаться в иммунокомпетентные клетки, вырабатывающие антитела.
2. Патохимическая стадия характеризуется освобождением сенсибилизированными лимфоцитами ряда биологически активных веществ белкового и полипептидного характера. К ним относятся: фактор переноса, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, лимфоцитотоксин, бластогенный фактор, фактор, усиливающий фагоцитоз; фактор хемотаксиса и, наконец, фактор, предохраняющий макрофаги от повреждающего действия микроорганизмов.  Реакции замедленного типа не затормаживаются антигистаминными средствами. Они угнетаются кортизолом и адренокортикотропным гормоном, передаются пассивно только мононуклеарными клетками (лимфоцитами). Иммунологическая реактивность реализуется в значительной части этими клетками. В свете этих данных становится понятным давно известный факт увеличения содержания лимфоцитов в крови при различных видах бактериальной аллергии.
3. Патофизиологическая стадия характеризуется изменениями в тканях, которые развиваются под действием указанных выше медиаторов, а также в связи с непосредственным цитотоксическим и цитолитическим действием сенсибилизированных лимфоцитов. Важнейшим проявлением этой стадии является развитие различных видов воспаления.

3 Сенсибилизация. Механизмы развития.

Сенсибилизация (от лат. sensibilibus — чувствительность) — состояние повышенной чувствительности организма к аллергену, в основе которого лежит накопление в организме аллергических антител.

Ее основу составляют два последовательных процесса: 1) активация антигенспецифичных лимфоцитов, их пролиферация и образование антител или сенсибилизированных Т-эффекторов; 2) распределение антител или Т-эффекторов в организме.

По механизму формирования различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для первой из них необходимо попадание в организм антигена естественным путем или его искусственное введение даже в микродозах. Вторая - развивается после введения в интактный организм реципиента сыворотки, содержащей специфические гуморальные антитела, или после введения лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора.

После перенесения организмом бурной аллергической реакции в нем на некоторое время развивается состояние десенсибилизации (гипосенсибилизации) к данному антигену. Если в течение этого периода, который обычно длится 2-3 месяца, в организм вновь ввести тот же антиген, то он не вызовет повторной аллергической реакции. В крови в этот период антител к данному антигену нет, а функции внутренних органов (в частности, сердца, печени, почек) являются значительно измененными. Через 2-3 месяца нарушенные функции внутренних органов нормализуются.

Поскольку бурная аллергическая реакция протекает крайне тяжело и может завершиться гибелью организма, были предприняты поиски методов, позволяющих десенсибилизировать организм без резкого нарушения его жизнедеятельности. Отечественный ученый A. M. Безредка предложил способ специфической десенсибилизации организма. Он показал, что если в организм ввести небольшую по величине разрешающую дозу антигена, то анафилактический шок не наступит, но состояние десенсибилизации разовьется. Другими словами, патофизиологические проявления анафилаксии снимаются, а иммунологические процессы протекают без изменений. Через 1.5-2 часа после введения малой разрешающей дозы антигена можно ввести большое его количество и анафилактического шока не будет. Метод A. M. Безредки оказался чрезвычайно простым и высокоэффективным. Поскольку в настоящее время чрезвычайно широко поставлено прививочное дело и поэтому практически каждый организм сенсибилизирован к некоторым антигенам, в частности, к лошадиной сыворотке, введено в правило: любую инъекцию больших доз чужеродной сыворотки производить в два приема - вначале 0.3-0.5 мл, а через час - оставшееся количество.

Подобный способ специфической десенсибилизации составляет патогенетическую основу лечения некоторых аллергических заболеваний, вызываемых, в частности, воздействием пыльцевых аллергенов. Такую десенсибилизацию (гипосенсибилизацию) проводят обычно с помощью парентерального введения по определенным схемам того же аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию и аллергическую реакцию организма. Метод рассчитан на связывание аллергена путем образования его комплекса с антителами и в конечном итоге - на постепенное снижение титра этих антител, а также на выработку антиген-блокирующих (защитных) антител.

Помимо специфической существует неспецифическая десенсибилизация, которая используется в тех случаях, когда специфическая оказывается невозможной или неэффективной, либо когда не удается выявить аллерген. Для проведения неспецифической десенсибилизации применяют разнообразные лекарственные препараты (антигистаминные препараты; иммунодепрессанты, в том числе глюкокортикоиды, мембранопротекторы, хлористый кальций; стимуляторы b-адренорецепторов; антихолинергические средства, например, атропин; препараты, повышающие концентрацию цАМФ, например, теофиллин; и др.), антиаллергическое действие которых основано на ингибировании ими клеточных, иммунологических, патохимических и патофизиологических процессов, лежащих в основе той или иной формы аллергии.

Клинические проявления аллергических реакций отличаются выраженным полиморфизмом. В процесс могут вовлекаться любые ткани и органы. Чаще всего страдают кожные покровы, пищеварительная и дыхательная системы. Высвобождение медиаторов аллергии при внедрении аллергена в организм приводит к развитию местных и системных реакций:

• кожных сосудистых реакций – гиперемия, зуд, сыпь и др.;
• органов дыхательной системы – затруднение дыхания и др.;
• органов желудочно-кишечного тракта – рвота, абдоминальные боли, поносы и др.;
• мочевыводящих путей – учащенное и болезненное мочеиспускание и др.;
• сердечно-сосудистой системы – боли в области сердца, нарушение сердечного ритма и др.;
• центральной нервной системы – головная боль и др.

Различают следующие клинические варианты аллергических реакций:

• местная аллергическая реакция,
• аллергическая токсикодермия,
• бронхиальная астма,
• ангионевротический отек Квинке,
• крапивница,
• сывороточная болезнь,
• гемолитический криз,
• аллергическая тромбоцитопения,
• анафилактический шок.

В продромальном периоде любой аллергической реакции отмечается общее недомогание, плохое самочувствие, головная боль, озноб, тошнота, иногда рвота, одышка, головокружение, появляется кожный зуд (порой мучительный), ощущение жжения в полости рта и носа, ощущение онемения, заложенности носа, непрерывное чиханье.

4 Медиаторы аллергии. Виды.

Медиаторы аллергических реакций — биологически активные вещества, освобождающиеся или создающиеся в результате образования комплекса аллергена с соответствующими антителами или с антигенсенсибилизированными Т-лимфоцитами и имеющие большое значение в развитии аллергии. Характер действия медиатора зависит от типа реакции, ее иммунологических механизмов, вида аллергена.

Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Медиаторы гранул тучных клеток (первичные медиаторы) являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базофилах, и начинают секретироваться в экстрацеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Гистамин среди этих субстанций играет наиболее важную роль в развитии аллергических реакций. Вторичные медиаторы являются молекулами, синтезируемыми после контакта тучных клеток, базофилов или других клеток воспаления с антигеном. В основном вторичные медиаторы представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты – эйкозаноиды. Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов как прямой продукт проявления активности фосфолипазы А или косвенный продукт превращений, опосредованных фосфолипазой С. Это происходит при активации различных типов клеток, особенно тех, которые участвуют в развитии воспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов. Метаболиты арахидоновой кислоты подразделяются на два класса: продукты липоксигеназы-лейкотриены и продукты циклооксигеназы - простагландины, тромбоксаны и простациклин.   Простагландины и лейкотриены во многих отношениях альтернативны по своим физиологическим эффектам, хотя и внутри этих групп существуют значительные различия в активности. Общим их свойством являются преобладание действия на сосудистую стенку   и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти воздействия реализуются в результате взаимодействия эйкозаноидов со специфическими рецепторами на поверхности клеток.  

   По своей биологической  активности и химическому строению  медиаторы делятся на:

1. действующие на гладкую мускулатуру и сосуды - гистамин и серотонин. 
2. хемотаксические (привлекающие определенные клетки крови);
3. протеогликаны;
4. ферменты;

5 Механизмы образования и высвобождения медиаторов.

Активаторы тучных клеток подразделяются на IgE-зависимые (антигены) и IgE-независимые. К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся миорелаксанты, опиоиды, рентгеноконтрастные средства, анафилатоксины (C3a, C4a, C5a), нейропептиды (например, субстанция P), АТФ, интерлейкины-1, -3. Тучные клетки могут активироваться и под действием физических факторов: холода (холодовая крапивница), механического раздражения (уртикарный дермографизм), солнечного света (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться по крайней мере с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки, поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу. Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает накопление кальция внутри клеток, а 1,2-диацилглицерин в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу C. Кроме того, ионы кальция активируют фосфолипазу A2, под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации 1,2-диацилглицерина активируется липопротеидлипаза, которая расщепляет 1,2-диацилглицерин с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, 1,2-диацилглицерин, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции. К веществам, угнетающим дегрануляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин и кромолин. Альфа-адреностимуляторы и цГМФ, напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают дегрануляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануляции под действием кортикостероидов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостероидов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам.

6 Роль медиаторов в развитии  воспалительных реакций.

 Изучение механизмов  действия медиаторов воспаления  способствовало более глубокому  пониманию патогенеза аллергических  и воспалительных заболеваний  и разработке новых способов  их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными  клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации  тучных клеток

1. Медиаторы гранул тучных клеток

 Гистамин. Поскольку процесс дегрануляции тучных клеток происходит быстро, гистамин и сопутствующие факторы очень рано появляются в очаге аллергического воспаления, причем сразу в достаточно больших концентрациях, чтобы вызвать ранние проявления гиперчувствительности немедленного типа. Они столь же быстро метаболизируются (95% за 1 минуту) уступая место эйкозаноидам, которые образуются клетками de novo под действием тех же стимулов. Гистамин действует преимущественно на гладкие мышцы и эндотелий сосудов, связываясь с их H 1-рецепторами. Действуя на разные органы и ткани, гистамин вызывает следующие эффекты:

1. Сокращение гладких мышц бронхов. Под действием гистамина расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов.
2. Расширение мелких и сужение крупных сосудов. Гистамин повышает проницаемость капилляров и венул, поэтому при внутрикожном введении в месте инъекции возникают гиперемия и волдырь. Если сосудистые изменения носят системный характер, возможны артериальная гипотония, крапивница и отек Квинке. Наиболее выраженные изменения (гиперемия, отек и секреция слизи) гистамин вызывает в слизистой носа.
3. Стимуляция секреторной активности желез слизистой желудка и дыхательных путей.
4. Стимуляция гладких мышц кишечника. Это проявляется поносом и часто наблюдается при анафилактических реакциях и системном мастоцитозе.

 Ферменты. С помощью гистохимических методов показано, что тучные клетки слизистых и легких различаются протеазами, содержащимися в гранулах. В гранулах тучных клеток кожи и собственной пластинки слизистой кишечника содержится химаза, а в гранулах тучных клеток легких — триптаза. Высвобождение протеаз из гранул тучных клеток вызывает:

1. повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани;
2. повышение проницаемости сосудов;
3. разрушение обломков клеток;
4. активацию факторов роста, участвующих в заживлении ран.

Триптаза довольно долго сохраняется в крови. Ее можно обнаружить в сыворотке больных системным мастоцитозом и больных, перенесших анафилактическую реакцию. Определение активности триптазы в сыворотке используется в диагностике анафилактических реакций. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты — арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы.

   Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления — эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов — самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей.

   Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондрон-тинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.

    Серотонин образуется из 5-гидрокситриптофана под действием неспецифической карбоксилазы и хранится в тромбоцитах и энтерохромафинных клетках пищеварительного тракта. Тучные клетки и базофилы человека и многих животных (кроме кролика) практически не содержат серотонина. Его влияние на сокращение гладкой мускулатуры и проницаемость сосудов подобно действию гистамина, но не столь сильное. Серотонин принимает участие в реакции ГЗТ, ускоряя миграцию сенсибилизированных лейкоцитов через эндотелий сосудов. Кроме того, серотонин увеличивает чувствительность мононуклеаров к различным факторам хемотаксиса путем повышения концентрации цАМФ. В присутствии серотонина стимулируется секреция Т-лимфоцитами лимфокинов – хемотаксических факторов для моноцитов. Серотонин способствует агрегации тромбоцитов.  

2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток

Лейкотриены – очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Три лейкотриена LT С 4 , LTD 4 и LTE 4 образуют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии. Эти лейкотриены образуются и выделяются в среду в течение 5-10 минут после активации тучных клеток и базофилов.  

Лейкотриен B 4   ( LTB 4 )    оказывает слабое прямое влияние на гладкую мускулатуру, но стимулируя циклоксигенацию эндогенной арахидоновой кислоты и образование тромбоксана в воздухоносных путях, вызывает длительный бронхоспазм вследствие развития там отека, увеличения секреции слизи и притока нейтрофилов. LTB 4 вызывает заметную обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул.  

Лейкотриен С 4   ( LT С 4 )   синтезируется как тучными клетками, так и полиморфноядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных комплексом «аллерген- IgE ». Он является мощным бронхоконстриктором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути, снижает в 600-9500 раз по сравнению с гистамином максимальную скорость выдоха. LT С 4 присутствует в среде 3-5 минут, в течение которых он превращается в LTD 4 ; последний преобладает в последующие 15 минут, медленно превращаясь в LTE 4 . Он повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных венул, снижает растяжимость легких, вызывает преходящую легочную и системную гипертензию с последующим длительным периодом гипотензии, снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией.  

Лейкотриен D 4   ( LT D 4 )   также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 минут после образования лейкотриена. Он в 5900 раз сильнее гистамина в отношении способности сужать воздухоносные пути. Он вызвает также сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микроваскулярной проницаемости и сужение коронарных сосудов.  

Лейкотриен E 4   ( LT E 4 )    оказывают хемотаксическое действие, но более слабое, чем LTD 4 . Лейкотриены этой группы являются медиаторами аллергических процессов, в частности медленной фазы бронхоспазма при бронхиальной астме.  

Простагландины ( PG ) – метаболиты арахидоновой кислоты, образующиеся с участием циклоксигеназы. Являются мощными медиаторами воспалительной реакции. Их биологическая активность специфична по отношению к органам-мишеням. Кроме того, они могут вызвать бронхоспазм, гипертензию в системе легочной артерии и расширение периферических сосудов. Простагландины накапливаются в очаге воспаления позже таких агентов, как кинины и гистамин и   несколько позже лейкотриенов (через 6-24ч).