Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Антибиотики. Классификация антибиотиков и их состав

Аннотация

В данной работе дано определение понятия «антибиотики», приведены основные классификации препаратов данной группы по различным признакам, в том числе по химическому строению. Раскрыты основные механизмы биологического действия антибиотиков на бактерии. Даны основные современные способы получения антибиотиков, основным из которых является микробиологический синтез и последующая химическая модификация. В заключении работы рассмотрена серьезная проблема современной медицины – формирование устойчивости бактерий к антибиотикам и принципы антибиотикотерапии, позволяющие предотвратить развитие резистентности.

Введение

Английский микробиолог А. Флеминг в 1929 году открыл первый антибиотик - пенициллин. Это стало одним из самых значительных открытий XX века. Началась новая эра в биологии и медицине - эра антибиотиков. К ним стали относиться как к панацее, поскольку они справлялись с лечением заболеваний, ранее считавшихся безнадежными.

Сегодня в общественном сознании существует множество точек зрениия, причем нередко взаимоисключающих друг друга, о том, что же такое антибиотики, когда и как их надо применять и насколько они опасны для человека. При ответе на эти вопросы достаточно популярны две крайности. По одним утверждениям, антибиотики - это «вредная химия», они угнетают иммунитет, вызывают дисбактериоз - нарушения в соотношении микроорганизмов в кишечнике, поэтому принимать их нельзя, а бороться с инфекциями организм человека должен своими силами. Другая категория участников дискуссии - сторонники антибиотиков, не очень утруждая себя теоретизированием, в домашней аптечке держат 2-3 различных антибиотика, принимают их сами и «назначают» родственникам при первом же чихе. Более того, если при повышенной температуре врач не назначил антибиотики, то в глазах таких пациентов на профессиональной репутации врача можно ставить крест.

Что же такое антибиотики? Какие они бывают и на какие инфекционные агенты влияют? Попытаемся разобраться в этом.

Цель данной работы – рассмотреть антибиотики, как

Для достижения этой цели решим несколько задач:

определим понятие «антибиотики»;
рассмотрим классификацию этих лекарственных препаратов и способы их воздействия на микроорганизмы;
укажем основные технологии получения антибиотиков.

Глава 1. Понятие антибиотики.

§1.1. Происхождение термина «антибиотики»

Термин "антибиотик" произошел от двух греческих слов: "анти" - "против" и "биос" - жизнь. Впервые он был предложен профессором Ваксманом в 1942 году. (Хотя грибковые плесени использовались в Древней Греции и Древнем Риме, только тогда они не назывались антибиотиками.)

Антибиотики - препараты микробного, животного или растительного происхождения, избирательно подавляющие жизнедеятельность определенных родов и видов микроорганизмов. Это самая многочисленная группа лекарственных препаратов. Так, в России сегодня используется более 200 препаратов (и это без учета аналогов). Они объединены по определенным качествам, несмотря на различия химической структуры и механизм действия. Существуют антибиотики с антибактериальной, противогрибковой, противовирусной и противоопухолевой активностью.

С точки зрения медицинской терминологии существуют антибиотики - это вещества природного происхождения и химиопрепараты - это искусственно созданные вещества аналогичного действия, объединяются они общим термином «антибактериальные препараты». Особенности терминологии могут вызвать затруднения у неспециалиста

1.2. Возбудители инфекционных заболеваний

Все инфекционные болезни вызываются микроорганизмами, существенно различающимися по выраженности своих болезнетворных свойств. Одни из них способны преодолевать защитные силы организма человека и вызывать крайне тяжелые и даже смертельные заболевания (возбудители чумы, менингитов), с другими организм легко справляется без посторонней помощи (например, возбудители простудных заболеваний). В зависимости от внутренней организации микроорганизмы делят на 3 группы: бактерии, вирусы и простейшие (амебы, лямблии). Бактерии и простейшие имеют клеточную структуру (ядро, содержащее ДНК, клеточную стенку и т.п.), и потому способны к самостоятельному существованию. Вирусы лишены клеточной организации. Они представляют собой молекулу ДНК или РНК, окруженную белковой капсулой и являются абсолютными внутриклеточными паразитами. Вирусы способны проявлять признаки жизни (прежде всего, размножаться), лишь после проникновения в клетки «хозяина» (растения, животного, человека), используя их как биохимические «минизаводы».

В природе есть огромное количество веществ, способных убивать все живое, в том числе и возбудителей инфекционных болезней, например, этиловый спирт или перекись водорода. Эти вещества можно использовать для обеззараживания (дезинфекции) неживых объектов, но для лечения инфекционных болезней они не подходят из-за высокой токсичности их для организма человека.

К сожалению, до сих пор не обнаружены антибактериальные препараты, которые бы подавляли жизнедеятельность одновременно и бактерий и вирусов, поскольку различия в строении и особенностях обмена веществ у этих микроорганизмов носят принципиальный характер. Лекарственных препаратов, способных действовать на вирусы, несмотря на значительны успехи последних лет, еще явно недостаточно, а эффективность их относительно невысока.
Глава 2. Биологическое действие антибиотиков

Процессы жизнедеятельности клеток человека коренным образом отличаются от процессов жизнедеятельности бактериальной клетки. Антибиотики оказывают избирательное воздействие именно на процессы жизнедеятельности бактерий, подавляя их, и не затрагивают процессов, протекающих в клетках человеческого организма. Так одни антибиотики подавляют синтез внешней оболочки (мембраны) бактериальной клетки – структуры, полностью отсутствующей в человеческой клетке.

По механизмам противобактериалъного действия выделяют антибиотики, которые нарушают у бактерий:

1) клеточную стенку;

2) синтез белка;

3) проницаемость цитоплазматической мембраны;

4) синтез РНК.

Большинство бактерий, кроме клеточной мембраны (цитоплазматическая мембрана), имеют снаружи клеточную стенку, которая содержит слои пептидогликана (муреин; длинные цепи дисахарида, соединенные пептидными мостиками). Грамотрицательные бактерии имеют дополнительно наружную оболочку.

Пептидогликан состоит из цепочек, образованных повторяющимся (до 60 раз) комплексом двух аминосахаров — N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглкжозамина. К каждой молекуле N-ацетилмурамата присоединен тетрапептид. Между тетрапептидами соседних цепочек при участии транспептидазы образуются пептидные мостики. Таким образом, пептидогликан образует прочный каркас клеточной стенки.

Образование пептидогликана начинается в цитоплазме. К N-ацетилмурамату присоединяется вначале трипептид, а затем еще 2 аминокислоты — D-ala—D-ala (в дальнейшем 5-я аминокислота — D-ala удаляется). В цитоплазматической мембране присоединяется N-ацетилглюкозамин и образовавшийся блок пептидогликана переносится пирофосфатным переносчиком С55 в клеточную стенку, где встраивается в общую структуру пептидогликана.

При делении микробных клеток активируется муреингидролаза, которая разрушает транспептидные мостики и таким образом расщепляет пептидогликан (муреин).

Средства, нарушающие клеточную стенку бактерий, препятствуют синтезу пептидогликана или нарушают связи между цепями пептидогликана. При этом прочность клеточной стенки снижается и растущие бактерии гибнут.

Так как клетки органов и тканей человека не имеют клеточной стенки, антибиотики, которые нарушают клеточную стенку бактерий, относительно мало токсичны для человека.

К антибиотикам, нарушающим клеточную стенку бактерий, относятся бета-лактамные антибиотики, гликопептидные антибиотики, циклосерин и бацитрацин.

В синтезе белков на рибосомах микроорганизмов (30S и 50S) различают следующие стадии:

1) инициация (присоединение аминокислот к мРНК);

2) элонгация (присоединение новой аминокислоты с помощью тРНК);

3) транспептидация (присоединение уже образованного пептида к новой аминокислоте);

4) транслокация (перемещение образовавшегося пептида из места А в место Р).

К антибиотикам, нарушающим синтез белков, относятся аминогликозиды, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды.

Аминогликозиды действуют на 30S субъединицу рибосом. Нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий: образование полисом и правильное считывание мРНК. В результате в месте А присоединяются другие аминокислоты и образуются «неправильные» (нефункциональные) белки. Кроме того, при действии аминогликозидов нарушается проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий. Действие аминогликозидов бактерицидно. Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий.

Полимиксины взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушают ее проницаемость. Действуют на грамотрицательные бактерии: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, синегнойную палочку, клебсиеллы, темофильную палочку, а также на холерный вибрион. Полимиксины, в частности полимиксин В, могут оказывать нейротоксическое и нефротоксическое действие. Поэтому их применяют в основном местно при инфекциях глаз, ушей, кожи. Так как полимиксины мало всасываются в желудочно-кишечном тракте, их назначают внутрь для санации кишечника перед хирургическими операциями.

Глава 3. Классификация антибиотиков и их состав

Современная классификация антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам (С.М.Навашин, 1994), в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.

С учетом механизма действия антибиотики разделяют на три основные группы:

ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, тейкопланин и др.);
антибиотики, нарушающие молекулярную организацию, функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин и др.);
антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот, в частности, ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин) и др.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков

β-лактамные антибиотики

К этой группе относятся пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монобактамы. Наличие β-лактамного кольца обуславливает их сильное бактерицидное действие, связанное с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий, и возможность развития перекрестной аллергии. Пенициллины и цефалоспорины могут инактивироваться микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу (пенициллиназу). Карбопенемы значительно более устойчивы к действию фермента. В связи с низкой токсичностью и высокой клинической эффективности, β-лактамные антибиотики занимают ведущее место при лечении большинства инфекций.

Рис. 3.1 Схемы строения β-лактамного кольца у пенициллинов (1) и циклоспоринов (2).

1. Пенициллины.

В группу пенициллинов входят природные антибиотики - производные различных видов плесневого гриба Penicillium, и ряд синтетических.

Существует градация пенициллинов по четырем поколениям. Первое поколение - природные пенициллины (бензилпенициллин и бициллины). Второе поколение - полусинтетические пенициллины, действующие преимущественно на грамположительные бактерии и некоторые грамотрицательные дикокки (клоксациллин, оксациллин и другие). Пенициллины третьего поколения активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин и другие). Наконец, пенициллины четвертого поколения активны главным образом в отношении грамотрицательной флоры (азлоциллин и мезлоциллин).

Пенициллины оказывают бактерицидное действие на находящиеся в фазе роста микроорганизмы. Пенициллины неэффективны в отношении вирусов, возбудителя амебиаза, грибов, микобактерий туберкулеза, риккетсий и некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Микроорганизмы способны вырабатывать устойчивость к пенициллинам, что лишает препараты антибактериальной активности и приводит к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов.

Основным механизмом резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам – синтез β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо препаратов. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), называют ингибиторзащищенными пенициллинами. Сульбактам обладает также умеренной собственной антимикрообной активностью в некоторых микроорганизмов.

К этой группе препаратов относятся амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), трифамокс ИБЛ (амоксициллин + сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).

2. Цефалоспорины

В основе химического строения цефалоспоринов лежит 7-аминоцефалспориновая кислота. Основными особенностями цефалоспоринов являются широкий спектр действия, высокая бактерицидность и большая по сравнению с пенициллинами резистентность по отношению к бета-лактамазам. Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапевтической активностью. По спектру антимикробной активности цефалоспорины делятся на четыре поколения.

Первое поколение: цефазолин, цефалотин, цефалексин - обладает высокой активностью в отношении стрептококков и гонококков, а также стафилококков, в том числе продуцирующих пенициллиназу, устойчивы к бензилпенициллину штаммов. Неэффективны в отношении энтерококков.

Второе поколение: цефуроксим, цефотиам, цефаклор - активно в отношении стафилококков, в том числе пенициллиноустойчивых штаммов, а также в отношении клебсиелл, протеев и эшерихий.

Третье поколение: цефотакcим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон - обладают более широким спектром действия и большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Четвертое поколение: цефметазол и цефпирон - имеют дополнительные преимущества: они устойчивы не только к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, как второе и третье поколения, но и к действию хромосомных бета-лактамаз и, кроме того, более активны в отношении практически всех анаэробных бактерий и бактероидов.

3. Карбапенемы

Карбапенемы - антибиотики группы β-лактамов. Они обладают широким спектром антимикробной активности, включающей многие грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы. Устойчивы к пенициллиназам и цефалоспориназам. Механизм действия основан на связывании специфических β-лактамотропных белков клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису чувствительных бактерий. В данную группу входят: имипенем, меронем, меропенем, тиенам.

4. Монобактамы

Эта группа антибиотиков структурно отличается от других β-лактамов. В основном монобактамы действуют на грамотрицательные анаэробы. Выгодно отличается от пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов тем, что не вызывает перекрестной аллергии. Группа представлена всего одним антибиотиком: азтреонамом.

Аминогликазиды

Аминогликозиды получили свое название в связи с наличием в молекуле аминосахара. Антибиотики этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), Streptomyces (стрептомицин) и Micromonospora (гентамицин и другие). Некоторые аминогликозиды получают синтетическим путем (так, амикацин является производным канамицина А и готовится из него). Все антибиотики этой группы имеют широкий спектр действия: тормозят рост или убивают многие грамположительные и особенно грамотрицательные бактерии. В относительно малых концентрациях они останавливают синтез белка, в больших - нарушают проницаемость и оказывают бактерицидный эффект. Отдельные препараты различаются по активности, широте и длительности действия.

Все аминогликазиды обладают характерными токсическими свойствами: отрицательно воздействуют на почки и особенно на уши.

К аминогликазидам относятся следующие антибиотики: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, тобрамицин (бруламицин).

Тетрациклины

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия.

Рис. 3.2. Схема строения тетрациклина.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий и крупных вирусов, в первую очередь таких, как возбудители трахомы и орнитоза. Отдельные препараты отличаются один от другого силой действия, скоростью всасывания и выведения из организма, степенью трансформации. В обычных дозах тетрациклины действуют бактериостатически. В группу тетрациклинов входят такие антибиотики, как: вибрамицин, доксициклин, метациклин, окситетрациклин, тетрациклин.

Амфениколы

Основным антибиотиком этой группы является хлорамфеникол - продукт жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Антибактериальными свойствами обладает левомицетин. Этот антибиотик имеет широкий спектр действия; эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет и некоторых крупных вирусов (например, возбудителей трахомы); действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Малоактивен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки и простейших. В обычных дозах вызывает временное прекращение роста и размножения бактерий. Механизм антимикробного действия хлорамфеникола (левомицетина) связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно, при этом, как правило, устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает. Во этой группе относятся следующие антибиотики: кортомицетин, левомицетин.

Гликопептиды

Представителем этой группы является ванкомицин - высокомолекулярный углеводсодержащий антибиотик. Применяется в основном для лечения самых тяжелых инфекций, вызванных устойчивым к другим антибиотикам стафилококком. Эффективен при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, абсцессе легкого, менингите, сепсисе и иных особо тяжелых инфекций. К этой группе относятся следующие препараты: ванкомицин, капреомицин, таргоцид, эдицин.

Макролиды и азолиды

Группа макролидов и азалидов представлена природными антибиотиками и рядом полусинтетических макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Основная особенность полусинтетических макролидов - улучшенные фармакокинетические свойства при высокой антибактериальной активности широкого спектра. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию, что позволяет вводить их всего 1-2 раза в сутки и значительно сокращает продолжительность курса лечения. Препараты седьмой группы обладают высокой эффективностью при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, половых органов, мочевыводящих путей. В эту группу входят следующие антибиотики: азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, олеандомицин, ровамицин, эритромицин.

В зависимости от типа воздействия на микробную клетку антибиотики классифицируют на две группы:

бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины и др.);
бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол и др.).

Для инфекциониста-клинициста особенно важно знать спектр противомикробного действия антибиотиков, так как с его учетом определяется выбор антибиотика.

По спектру противомикробного действия антибиотики разделяют на следующиие группы:

1) Препараты, действующие преимущественно на грамположительные и грамотрицательные кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторые грамположительные микробы (коринебактерии, клостридии). К этим препаратам относятся бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, метициллин), цефалоспорины 1-го поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин.

2) Антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении грамположительных и грамотрицательных палочек: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, азлоциллин и др.) и цефалоспорины 2-го поколения.

3) Антибиотики с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных палочек (полимиксины, цефалоспорины 3-го поколения).

4) Противотуберкулезные антибиотики (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).

5) Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, кетоконазол, анкотил, дифлюкан и др.).

Вышеперечисленные свойства в основном и диктуют выбор антибиотика для лечения инфекционного больного. При этом обязательно учитываются фармакодинамика и фармакокинетика препарата, индивидуальные особенности больного (возраст, состояние иммунитета, сопутствующие заболевания и др.).

Эффективность лечения антибиотиками при современном их назначении во многом определяется следующими факторами:

этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного заболевания, выделением возбудителя болезни с последующим определением его чувствительности к антибиотикам;
выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного для конкретного больного препарата;
определением оптимальной дозы антибиотика, метода его введения для создания концентрации в очаге инфекции, в 2-3 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроба;
знанием и учетом возможных побочных реакций на антибиотик;
применением по соответствующим показаниям комбинации препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.

Глава 4. Получение антибиотиков

В настоящее время различают три способа получения антибиотиков: биологический, метод получения полусинтетических препаратов и синтез химических соединений — аналогов природных антибиотиков (химиопрепараты)

1. Биологический синтез. Одним из главных условий получения антибиотика в большом количестве является продуктивность штамма, поэтому используются наиболее продуктивные мутанты «диких штаммов», полученные методом химического мутагенеза. Продуцент выращивают в жидкой оптимальной среде, в которую и поступают продукты метаболизма, обладающие антибиотическими свойствами. Антибиотики, находящиеся в жидкости, выделяют, используя ионообменные процессы, экстракцию или растворители. Определение активности антибиотика в основном производится микробиологическими методами с использованием чувствительных тест-микробов. За Международную единицу активности антибиотика (ЕД) принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата пенициллина Международная единица активности равна 0,6 мкг.

2. Полусинтетические антибиотики. Их готовят комбинированным способом: методом биологического синтеза получают основное ядро молекулы нативного антибиотика, а методом химического синтеза, путем частичного изменения химической структуры — полусинтетические препараты.

Большим достижением является разработка метода получения полусинтетических пенициллинов. Методом биологического синтеза было извлечено ядро молекулы пенициллина — 6-аминапенициллановая кислота (6-АПК), которая обладала слабой антимикробной активностью. Путем присоединения к молекуле 6-АПК бензильной группы создан бензилпеиициллин, который теперь получают и методом биологического синтеза. Широко применяемый в медицине под названием пенициллин, бензилпеиициллин обладает сильной химиотерапевтической активностью, но активен лишь в отношении грамположительиых микробов и не действует на, устойчивые микроорганизмы, особенно стафилококки, образующие фермент — β-лактамазу. Бензилпеиициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах, поэтому его нельзя применять через рот (он разрушается в желудочно-кишечном тракте).

Другие полусинтетические пенициллины: метициллин — применяется для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками, так как не разрушается под действием фермента — β-лактамазы; оксациллин — устойчив к кислой среде, поэтому его можно применять внутрь; ампициллин — задерживает размножение не только грамположительиых, но и грамотрицательных бактерий (возбудителей брюшного тифа, дизентерии и др.).

Полусинтетические препараты получают также на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АЦК). Производные 7-АЦК: цефалотин, цефалоридин (цепорин) не дают аллергических реакций у лиц, чувствительных к пенициллину. Получены и другие полусинтетические антибиотики, например рифампицип — эффективный противотуберкулезный препарат.

Заключение

Главная проблема применения антибиотиков в настоящее время – развитие резистентности у микроорганизмов.

На сегодняшний день в нашей стране большинство возбудителей наиболее распространенных инфекций устойчивы к таким препаратам, как бисептол, гентамицин и препаратам группы тетрациклинов. Неоднозначна ситуация с пенициллином, ампициллином и амоксициллином, чувствительность к этим препаратам сохраняет только один микроорганизм - пневмококк.

Основой для развития устойчивости бактерий к антибиотикам является высокая изменчивость генетического аппарата микроорганизмов, который включает в себя плазмиды – кольцевые молекулы ДНК, не прикрепленные к клеточной стенке. Эти молекулы легко мутируют и способны передаваться от бактерии к другой, таким образом передавая информацию о разрушающих антибиотики белках.

Антибиотики. Классификация антибиотиков и их состав 📙 Реферат → 🆔 27006