Клиническая диагностика синдрома Марфана

Клиническая диагностика  синдрома Марфана

Белорусский государственный  медицинский университет

Рост наследственных и врожденных заболеваний соединительной ткани отмечается во всем мире. Множественные  мутации, накапливающиеся в процессе эволюции человека, новые наследственные изменения, возникающие в половых  клетках, экологические, средовые факторы  приводят к увеличению в популяции  частоты наследственных болезней [1]. Приобретение и совершенствование  медико-генетических знаний позволяет  распознавать наследственную изменчивость, ведущую к вариациям нормальных признаков либо к наследственным болезням.

К наследственным болезням соединительной ткани относится  синдром Марфана, характеризующийся  вариабельностью фенотипических проявлений, включающих сердечно-сосудистые, глазные, мышечно-скелетные признаки и поражение  центральной нервной системы. Разнообразие клинических проявлений при синдроме Марфана, функциональная несостоятельность  многих систем, развитие осложнений, несовместимых  с жизнью, служат основанием для  изучения заболевания различными специалистами.

Исторические  данные. Синдром Марфана (синдром Marfan – Achard, синдром Marfan – Erb, arachnodactylia, dolichostenomelia, gigantismus partialis, dystrophia mesodermalis congenita, hyperchondroplasia, acrochondrohyperplasia) впервые описан в 1896 г. французским педиатром, проф. A. Б. Марфаном [18]. На заседании медицинского общества в Париже он сообщил о клиническом наблюдении за 5,5-летней девочкой астенической конституции с непропорционально длинными конечностями и врожденной контрактурой пальцев. Сообщение послужило основанием для возникновения эпонимического титула «синдром Марфана». Спустя годы выяснилось, что пациентка страдала врожденной контрактурной арахнодактилией. В 1902 г. французский терапевт E. C. Achard, а затем W. H. Erb дополнили описание клинических признаков. В дальнейшем изменения других систем и органов при аномалиях скелета, характерных для синдрома Марфана, молекулярно-генетическая характеристика болезни были подробно описаны многими исследователями [23, 30].

Распространенность. По данным зарубежных публикаций, синдром Марфана встречается в 1–3 случаях на 5000 чел., без расовой и половой детерминированности [8, 9]. Однако в русскоязычной литературе указывается меньшая частота встречаемости – 1:10000 либо 1:20000 [1, 2], что обусловлено трудностями диагностики синдрома и неодинаковой в разных странах системой выявления и наблюдения за больными с этим синдромом.

Во многих странах  мира (Франция, Канада, Германия, Швеция и др.) созданы общества по изучению и наблюдению за больными с наследственными  заболеваниями соединительной ткани, деятельность которых направлена в  том числе на популяризацию знаний о заболевании в профессиональной среде.

Этиология. Синдром Марфана относится к генным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. В 70 – 85 % случаев заболевание является наследственным, в остальных развивается вследствие спонтанных мутаций, часто в виде миссенс [1, 5, 6].

Причина синдрома Марфана  в 95 % случаев – мутации в гене фибриллина-1, а также фибриллина-2 (локализация в хромосоме 15q21 и 3p24-p25). Фибриллин – это гликопротеид, основа эластических волокон соединительной ткани. Он находится в межклеточном матриксе, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаз и др. [5, 11, 16].

В 5 % случаев при  синдроме Марфана описывают мутации  в α₂-цепи коллагена типа I. Атипичные варианты синдрома Марфана часто обусловлены точковой мутацией, ведущей к замене глутамина либо глицина на аргинин в α2-цепи коллагена типа I [12, 18, 29].

Классификация. Синдром Марфана (Q87.4) в МКБ-10 рассматривается в классе XVII «Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения». Он внесен в каталог V.A. McKusick «Менделевское наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней» (MIM), ему присвоен номер 154700 [20, 23].

Диагностические критерии. Для установления диагноза синдрома Марфана используют критерии, включающие основные признаки, отражающие изменения различных систем организма и представляющие интерес для многих специалистов.

Диагностические критерии синдрома Марфана впервые были приняты  на состоявшемся в Берлине в 1986 г. 71-м Международном конгрессе, посвященном изучению генетических болезней человека [11].

Благодаря развитию молекулярной биологии и совершенствованию  клинических знаний в последнее  десятилетие представление о  синдроме Марфана дополнено. Ревизия  Берлинских критериев проведена в 1996 г. в Генте A. de Paepe et al. [9] (таблица, см. бумажную версию журнала).

Для диагноза синдрома Марфана необходимо наличие по одному большому критерию в двух системах и одного малого в третьей. Изменение  твердой мозговой оболочки и генетические признаки рассматриваются как дополнительные критерии.

Признаки заболевания  проявляются с момента рождения ребенка. В период новорожденности  обнаруживаются скелетные аномалии в виде удлинения конечностей, узкого лицевого черепа, иногда в виде деформации грудной клетки [7, 18]. При исследовании сердечно-сосудистой системы определяются изменения, характерные для регургитации крови в предсердия либо прохождения  потока через аномальное отверстие  в перегородках, пролабирования створок  митрального или других клапанов сердца.

По мере роста  ребенка возникают признаки увеличения диаметра аорты, появляются аномалии глаз, бронхолегочной и других систем организма.

Клиника. К особенностям клинической картины при синдроме Марфана относятся многообразие проявлений, варьирование возраста появления первых симптомов болезни, хроническое прогредиентное течение, сокращенная продолжительность жизни, обусловленная изменением органов [23]. Органные и фенотипические признаки зависят от преимущественного поражения плотной или рыхлой соединительной ткани.

Скелетно-мышечные изменения включают нарушения структуры  плотной соединительной ткани и  хряща, обусловливающие задержку созревания эпифизарной зоны роста, которые  проявляются в астенической конституции, долихостеномелии, арахнодактилии, деформации грудной клетки, искривлении позвоночника, синдроме «прямой» спины, плоскостопии [13, 23].

Средний рост у мужчин с синдромом Марфана – 191,3 ± 9 см, у женщин – 175,4 ± 8,2 см [18, 29]. Долихостеномелия (удлинение конечностей), один из основных признаков синдрома Марфана, определяется при измерении конечностей и  расчете индексов. Измеряется длина  верхней конечности (плеча, предплечья, кисти) и нижней конечности (бедра, голени, стопы). Индексы рассчитываются по следующим  формулам: отношение длины кисти  к росту х 100>11 %; отношение длины  стопы к росту х 100>15 %; отношение  размаха рук и роста >1,05; отношение  верхнего сегмента тела к нижнему 0,85 и менее. Долихостеномелия встречается  у 90 % больных с синдромом Марфана [2, 9, 30].

Арахнодактилию (паукообразные  пальцы) выявляют с помощью клинических  тестов, положительных при длинных  и тонких пальцах. Признак большого пальца (I. Steinberg) диагностируется при  сгибании и укладывании большого пальца поперек ладони. В случае выступания концевого отдела ногтевой фаланги большого пальца за край ладони тест считается положительным [28].

Другой признак  арахнодактилии – тест запястья (Walker–Murdoch). Он считается положительным при  перекрывании концевых фаланг большого пальца и мизинца при охвате ими  запястья противоположной руки [30].

Расчет метакарпального  индекса (отношение длины метакарпальных костей к их ширине) проводится по результатам  рентгенологического исследования кисти. Увеличение показателя более 8,0 (нормальная величина 5,5 – 8,0) свидетельствует  об арахнодактилии. Удлинение пальцев  рук отличается симметричностью  и может сочетаться с фиброзной  контрактурой дистальных и проксимальных  фаланг [13, 23].

Гипермобильность  суставов диагностируют по критериям P. Beighton. Проводят следующие исследования: пассивное сгибание метакарпального  сустава 5-го пальца на 90°; пассивное  сгибание 1-го пальца в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном  суставе; переразгибание обоих локтевых суставов более чем на 10°; переразгибание обоих коленных суставов более чем  на 10°; касание пола ладонями перед  собой в случае наклона туловища при фиксированных коленных суставах [6, 15].

Степень выраженности пяти тестов исследуют в суставах с обеих сторон и оценивают  в баллах. Показатель 6/9 баллов отмечают в 80 % случаев при синдроме Марфана. Определяется также вальгусное или  варусное искривление конечностей.

Изменения позвоночного столба встречаются в виде сколиоза, кифоза, «прямой» спины. Синдром «прямой» спины – уменьшение физиологического поясничного лордоза – выявляется при осмотре. Сколиоз рассматривается  не только как процесс искривления  позвоночника во фронтальной плоскости, но и как поворот вокруг вертикальной оси (скручивание). Сколиозы часто развиваются  в грудном отделе, выпуклостью  вправо, с отклонением позвоночника более 20°. Методы исследования позвоночника включают физикальные (осмотр и пальпация) и инструментальные (рентгенологический) [2, 9, 12].

Деформации позвоночного столба редко встречаются как  единственные нарушения, часто определяются другие изменения скелета. Помимо сколиоза грудного отдела развиваются кифоз (шейный и верхне-грудного отдела), лордоз, подвывихи, вывихи в шейном отделе позвоночника, расширение цервикального канала, эктазия  твердой мозговой оболочки. Спондилолистез в поясничном отделе позвоночника диагностируется  в 18% случаев синдрома Марфана [27].

Протрузия вертлужной впадины II и III степени диагностируется  у 40 % больных синдромом Марфана  с помощью рентгенологических методов  исследования. В популяции лишь у 7 % определяется низкая (менее II) степень  протрузии вертлужной впадины [17].

Деформация грудной  клетки встречается в двух видах: килевидная (pectus carinatum) и вдавленная (pectus excavatum). Вдавленная грудная клетка более характерна для больных  синдромом Марфана, она, как правило, сочетается с вдавленными спереди  ребрами [18, 29].

Плоскостопие –  частый признак у больных с  дисплазией соединительной ткани. При  синдроме Марфана встречается продольное и поперечное плоскостопие. Продольное плоскостопие определяется при рентгенологическом исследовании по величине подометрического индекса (отношение высоты стопы  к ее длине х 100). Величина подометрического индекса менее 29 свидетельствует  о продольном плоскостопии. При продольном плоскостопии определяется смещение внутренних лодыжек, сопровождающееся выступанием  метатарзальных костей.

Поперечное плоскостопие распознают по наличию «натоптышей», молоточкообразных пальцев стопы  и hallux valgus.

У лиц с синдромом  Марфана развивается остеопения [2, 15]. В детском и юношеском  возрасте она манифестирует в  случаях переломов трубчатых  костей.

Для больных с  синдромом Марфана считают характерным  моложавое лицо с признаками долихоцефалии, микрогнатию, гипоплазию скул. У них  определяется арковидное (готическое) нёбо, скученность зубов либо их ранняя потеря [23].

Изменения скелета  при синдроме Марфана часто диагностируют  при появлении симптомов, вызванных  снижением мышечного тонуса и  силы, при диастазе мышц, развитии грыжевых выпячиваний, часто рецидивирующих после хирургического лечения.

Нейроменингеальные  признаки в виде эктазии твердой  мозговой оболочки, возникающей в  пояснично-крестцовой области (L3 > 0,47 или S1 > 0,57; чувствительность 95%, специфичность 98%), могут манифестировать либо выявляться случайно при рентгенологическом обследовании. [22]. Эктазия твердой мозговой оболочки диагностируется при синдроме Марфана  при случайном исследовании в 40% случаев, в то время как у лиц  без синдрома – в 5–7%. При целенаправленном исследовании методом магнитно-резонансной  томографии у 92% больных синдромом  Марфана выявляют эктазию твердой  мозговой оболочки [4, 24].

Патология органа зрения относится к характерным признакам  синдрома Марфана. Дислокация хрусталика встречается у 60 – 80 % пациентов с  синдромом Марфана и часто  диагностируется в младенческом возрасте. Отмечают одностороннюю либо двустороннюю дислокацию со смещением  хрусталика в любом направлении [15, 23].

Определяются уплощение  роговицы и увеличение длины глазного яблока, которые обычно сочетаются с миопией либо гиперметропией. К  ухудшению миоза и аккомодации  приводят гипоплазия радужной оболочки и гипоплазия цилиарной мышцы. Ранняя диагностика изменений органа зрения с помощью инструментальных методов  исследования – необходимое звено  в выявлении синдрома Марфана.

Сердечно-сосудистые изменения при синдроме Марфана  включают пролабирование створок митрального  клапана с или без регургитации, миксоматоз, дилатацию левого желудочка  и сердечную недостаточность, дилатацию  начального отдела легочной артерии  и восходящего отдела аорты, аневризмы  легочных, коронарных, мозговых и других сосудов [12, 15, 31]. Сердечно-сосудистые изменения  часто определяют прогноз жизни  пациентов: в 90% случаев больные умирают, не дожив до 40–50 лет, в результате расслоения и разрыва аорты, прогрессирующей  сердечной недостаточности, развившейся  в результате недостаточности аортального  и митрального клапанов [19].

Нарушения функции  митрального клапана при синдроме Марфана возникают в результате удлинения створочных хорд, дилатации  кольца. Структурные нарушения сопровождаются пролабированием створок митрального  клапана, митральной недостаточностью [31].

Пролапс митрального  клапана диагностируется при  позднесистолическом провисании створки  на 2 мм и более при ультразвуковом исследовании сердца в М-режиме. У 25% пациентов наблюдается прогрессирование пролабирования створок митрального  клапана, в результате которого развивается  митральная недостаточность, сопровождающаяся увеличением размеров полости левого предсердия и желудочка. Нередко выявляется кальцификация клапанного кольца у людей, не достигших 40-летнего возраста [8, 15, 31]. Расширение левого желудочка вследствие формирования митральной недостаточности со временем прогрессирует и сопровождается развитием признаков сердечной недостаточности.

Помимо пролабирования створок митрального клапана  при синдроме Марфана происходит расширение начального отдела легочного  ствола. Изменения возникают в  детском либо юношеском возрасте, при этом отсутствуют основание  и признаки стенозирования отверстия  легочной артерии или ее подклапанного  пространства [29].

Изменения аорты  в виде дилатации на разных ее уровнях  формируются внутриутробно либо в постнатальном периоде. Диагностика  дилатации корня аорты проводится по результатам ультразвукового  исследования: расширение определяется в случаях превышения размера  аорты на уровне синуса Вальсальвы нормальных значений для конкретного  возраста и площади поверхности  тела. Помимо ультразвукового применяются  методы контрастирования аорты, компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

При дилатации корня  аорты возникают наиболее серьезные  осложнения [19]. Появляется недостаточность  аортального клапана, формируется  аневризма восходящего отдела аорты, осложняющаяся ее разрывом. Риск разрыва  восходящего отдела аорты повышается в том случае, если ее внутренний диаметр на уровне синуса Вальсальвы более 5,5 см.

Аневризма восходящей аорты представлена расслаивающей  стенку сосуда либо мешотчатой формы. Мешотчатая аневризма, затрагивающая  восходящую аорту и синусы Вальсальвы, разрывается чаще, чем расслаивающая. Вместе с тем расслаивающийся  корень аорты также сопровождается тяжелыми осложнениями: возникает окклюзия коронарных артерий и инфаркт  миокарда [14, 18, 23].

Вследствие расширения корня аорты, растяжения клапанного кольца и появления аортальной недостаточности  развивается дилатация и гипертрофия  левого желудочка, что в дальнейшем приводит к сердечной недостаточности. Помимо корня аорты дилатация  и расслоение могут локализоваться в нисходящем либо брюшном отделе аорты. Факторами риска развития расслаивающей аневризмы аорты  являются увеличивающиеся диаметр  корня аорты и протяженность  ее расширения, выраженная дилатация  аорты, а также накопление случаев  расслоения аорты в семье [20, 26].

При синдроме Марфана  возможно развитие врожденных пороков  сердца, таких как коарктация аорты, стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки [12].

Органические и  функциональные изменения сердца, возникающие  при синдроме Марфана, часто сопровождаются нарушением ритма (наджелудочковые  и желудочковые тахикардии, фибрилляция  предсердий) и развитием инфекционного  эндокардита [23, 26].

Изменения бронхолегочной системы, как правило, выявляются случайно. Часто развивается спонтанный пневмоторакс в результате разрыва булл, локализующихся в верхних отделах легких [13, 15]. Наличие апикальных булл без разрыва  диагностируют с помощью рентгенологического  метода исследования. Деформации грудной  клетки обусловливают развитие признаков  эмфиземы легких, частых респираторных  инфекций и дыхательной недостаточности.

Изменения кожи и  мягких тканей у большинства пациентов  с синдромом Марфана сопровождаются ранимостью от легкой до тяжелой степени. Растяжимость кожи сочетается с растяжимостью  связочного аппарата, в результате наблюдаются вывихи и подвывихи, нередко повторяющиеся на протяжении жизни больного. Характерный диагностический  признак – атрофические стрии, не связанные с изменениями массы  тела, беременностью и гормональными  нарушениями. Стрии выявляются на участках кожи в области наружной поверхности  плеча, бедра, нижней трети спины  и встречаются у 70 – 75 % больных  с синдромом Марфана [2, 14].

Результатом повышенной растяжимости кожи и мягких тканей являются грыжи, которые, как правило, рецидивируют после хирургического вмешательства.

К генетическим признакам, указывающим на синдром Марфана, относятся наличие критериев  болезни у родителей, детей или  сибсов; выявленные мутации в гене фибриллина-1, характерные для заболевания, а также наличие маркерного гаплотипа  ДНК, сцепленного с синдромом  Марфана в семье [20].

Течение. Синдром Марфана носит хроническое прогредиентное течение, характерное для дифференцированных синдромов врожденной дисплазии соединительной ткани. Продолжительность жизни при условии проведения лечебных мероприятий составляет в среднем 45 лет [26, 30]. Факторами риска смертельного исхода часто являются осложнения, возникающие вследствие изменений сердечно-сосудистой системы.

Дифференциальный  диагноз. Клиническую картину, аналогичную  синдрому Марфана, имеют марфаноподобные  заболевания: гомоцистинурия, врожденная контрактурная арахнодактилия, семейная аневризма грудной аорты, семейное расслоение аорты, семейная эктопия  хрусталика, семейный марфаноподобный габитус, MASS-синдром, синдром семейного пролапса митрального клапана, синдром Stickler, синдром Shprintzen – Goldberg и др.

Гомоцистинурия  сопровождается значительным повышением уровня гомоцистеина и метионина  в моче, крови, дефицитом цистатионинсинтетазы в печени. Клиническими признаками служат марфаноподобные скелетные  аномалии, подвывих хрусталика.

Врожденная контрактурная  арахнодактилия (Beals syndrome) ассоциирована  с мутациями в гене фибриллина-2, проявляется сгибательными контрактурами  суставов, арахнодактилией, аномалиями (ротация кзади) ушных раковин, пролапсом  митрального клапана, дилатацией аорты.

Семейная аневризма  грудной аорты – семейная форма  аневризмы брюшной аорты.

Семейное расслоение аорты сопровождается развитием некроза средней оболочки аорты (некроз Erdheim).

Семейная эктопия  хрусталика развивается вследствие мутации в гене фибриллина-1. Заболевание  имеет аутосомно-доминантный тип  наследования и клинически проявляется  марфаноподобными изменениями скелета.

Семейный марфаноподобный  габитус характеризуется скелетными аномалиями, типичными для синдрома Марфана. Изменения глаз и сердечно-сосудистой системы, как правило, не определяются.

MASS-синдром включает  комбинацию признаков: пролапс  митрального клапана; расширение  корня аорты, лимитированное наибольшей  для роста величиной, не прогрессирующее  до формирования аневризмы либо  расслоения; признаки повышенной  растяжимости кожи и стрии;  скелетные аномалии, подобные синдрому  Марфана (небольшой сколиоз, вдавленная  либо килевидная грудная клетка, гипермобильность суставов). MASS-синдром  относится к врожденным заболеваниям  соединительной ткани с аутосомно-доминантным  типом наследования и является  результатом мутации в гене  фибриллина-1. У больных с MASS-синдромом  не развиваются прогрессирующее  расширение аорты и дислокация  хрусталика [1, 3, 6].

Синдром семейного  пролапса митрального клапана представляет собой заболевание с аутосомно-доминантным  типом наследования. Клинические  признаки синдрома включают марфаноподобные  изменения скелета (незначительный сколиоз, кифоз, «мягкая» экскавация грудины, вдавленные спереди ребра, гипермобильность суставов, плоскостопие), миопия невысокой  степени, пролабирование створок клапанов сердца, миксоматоз, умеренное расширение восходящей части аорты, ранимость  тонкой кожи с признаками трофических  расстройств, стриями [6, 31].

Синдром Stickler (наследственная акроофтальмопатия) – заболевание  с аутосомно-доминантным типом  наследования. Характерными изменениями  при синдроме являются миопия, дегенеративные изменения сетчатки, аномалии лицевого черепа, редко – расщепление челюстей, кифосколиоз, гипермобильность суставов. У детей часто диагностируется  воспаление среднего уха, изменения  во внутреннем ухе нередко приводят к глухоте. Интеллект сохранен. На 3-м, 4-м десятилетии жизни развивается  контрактурная артропатия с поражением тазобедренных, коленных, голеностопных  суставов [6, 18].

Синдром Shprintzen – Goldberg характеризуется аутосомно-доминантным  типом наследования, при котором  часто определяются мутации в  гене фибриллина-1. Клиническими признаками синдрома являются выраженная гипотония, гиперэластичность кожи, диастаз  прямой кишки, дилатация аорты, скелетные  аномалии, подобные изменениям при  синдроме Марфана, скафоцефалия и краниосиностоз, эквиноварусная стопа, камптодактилия, задержка умственного развития [1, 6].

Лечение. В случае диагностики синдрома Марфана пациентам рекомендуется ограничить до среднего либо низкого уровня физическую активность. Занятия спортом зависят от клинических проявлений и степени их выраженности. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений, дислокации хрусталика ограничивают выбор видов спорта. Следует избегать контактных видов спорта, при которых возможно развитие телесных повреждений, а также занятий, сопровождающихся повышением внутригрудного давления, из-за опасности развития пневмоторакса [10].

Больных с синдромом  Марфана должны наблюдать различные  специалисты, в том числе кардиолог, офтальмолог, травматолог, ортопед, клинический  генетик и др., поскольку возникают  мультидисциплинарные проблемы.

Изменения сердечно-сосудистой системы являются показанием для  назначения медикаментозного и хирургических  методов терапии. Фармакологическое  лечение включает применение бета-адреноблокаторов с целью уменьшения скорости распространения  пульсовой волны при прогрессирующем  расширении аорты и регургитации на митральном либо аортальном клапане  сердца. Максимальный профилактический эффект препаратов отмечен при диаметре аорты менее 4 см. Бета-адреноблокаторы  эффективны также при аритмиях и  гипертензии, часто возникающих  при синдроме Марфана. Однако известные  противопоказания (бронхиальная астма, брадикардия и др.), а также наличие гипотензии, снижения мышечного тонуса, слабости ограничивают их использование [23, 25].

Применение блокаторов кальциевых каналов возможно в случаях  ограничения применения бета–адреноблокаторов. Ведутся исследования по использованию  ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II [21].

Хирургическое лечение  применяется при недостаточности  клапанов сердца, пролабировании створок  митрального клапана, значительном (более 55 мм) расширении восходящей аорты  и ее расслоении [19, 26]. Оперативные  методы лечения могут использоваться для коррекции других (скелетных, висцеральных) отклонений развития и  возникающих на их фоне осложнений [2, 27].

Поскольку имеется  риск развития инфекционного эндокардита, при «малых» хирургических вмешательствах и выполнении определенных диагностических  процедур показана антибиотикопрофилактика [14].

Рекомендуемые схемы  лечения больных с синдромом  Марфана включают коллаген-образующие, метаболические, замещающие дефицит  макро- и микроэлементов средства. 

Литература 

1.       Бочков Н.П. // Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.– М.: ГЭОТАР–Мед, 2002.– C.14–17.

2.       Кадурина Т.И. // Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация). – СПб.: Невский диалект, 2000. – С.86–87.

3.       Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдромов. – 2–е изд., перераб. и доп.– М.: Медицина, 1981.

4.       Ahn N.U., Sponseller P.D., Ahn U.M. et al. // Genetic Med. – 2000. – N2. – P. 173–179.

5.       Ayoama T., Francke U., Gasner C., Furthmayr H. // Amer. J. Med. Genet. – 1995. – N 58.– P. 169–176.

6.       Beighton P., de Paepe A., Dancs D. et al. // Amer. J. Med. Genet. – 1988. – N 29. –P. 581–594.

7.       Buntinx I.M., Willems P.J., Spitaels S.E. et al. // J. Med. Genet. – 1991. – N 28. – P. 267–273.

8.       De Bie S., Le Paepe A., Delvaux I. et al. // Community Genet. – 2004. – N 7(4). – P. 216–225.

9.       De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. et al. // Amer. J. Med. Genet. – 1996. – N 62. – P. 417–426.

10.     Dean J.C.S. // Heart. – 2002. – N 88 (1). – P. 97–103.

11.     Dietz H.C., Cutting G.R., Pyeritz R.E. et al. // Nature. – 1991. – N 352. – P. 337–339.

12.     Glusti B., Porciani M.C., Brunelli T. et al. // Eur. Heart J. – 2003. – N 24(22). – P. 2038–2045.

13.     Grai J.R., Davies S.J. // J. Med. Genet. – 1996. – N 33. – P. 403–408.

14.     Groennk M., Lohuis T.A.J., Tijssen et al. // Heart. – 1999. – N 82. – P. 499–500.

15.     Jondeau G., Boileau C., Chevallier B. et al. // Arch. Mal. Coeur Vaiss. – 2003. – N 96(11). – P. 1081 – 1088.

16.     Kivirikko K. // Ann. of Med. – 1993. – N 25. – P. 113–126.

17.     Kuhlman J.E., Scott W.W., Fishman E.K. et al. // Radiology. – 1987. – N 164. – P. 415–417.

18.     Le Pare J.-M. // Marfan Syndrome. Orphanet encyclopedia. 2003. http://www.orpha.net.

19.     Legget M.E., Unger T.A., O’Sullivan et al. // Heart. – 1996. – N 75. – P. 389–395.

20.     McKusick V.A. // Nature. – 1991. – N 352. – P. 279–281.

21.     Nagashima H., Sokomura Y., Aoka Y. et al. // Circulation. – 2001. – N 104 (Suppl. 1). – P. 282–287.

22.     Oosterhof T., Groenink M., Hulsmans F.J. et al. // Radiology. – 2001. – N 220. – P. 514–518.

23.     Pyeritz R.E., McKusick V.A. // New Engl. J. Med. – 1979. – N 300. – P. 772–777.

24.     Pyeritz R.E., Fichman E.K., Berngardt B.A., Siegelman S.S. // Amer. J. Hum. Genet. – 1988. – N 43. – P. 726–732.

25.     Rios A.S., Silber E.N., Bavishi et al. // Amer. Heart J. – 1999. – N 137. – P. 1057–1061.

26.     Roman M.J., Rosen S.E., Kramer–Fox R. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1993. – N 22. – P. 1470–1476.

27.     Sponseller P.D., Hobbs W., Riley L.H., Pyeritz R.E. // J. Bone Joint Surg. – 1995. – N 77–A. – P. 670–687.

28.     Steinberg I. // Amer. J. Roentgenol. – 1966. – N 97. – P. 118.

29.     Syndrome de Marfan: Problemes medicaux. http://www.pifo.uvsq.fr

30.     Walker B.A., Murdoch J.L. // Arch. Intern. Med. – 1970. – N 71. – P. 349.