Основы фармакогенетика и экогенетика

КАЗАХСТАНСКО-РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 
 
 
 
 
 
 
 

СРС 
 
 
 
 

На  тему: Основы фармакогенетики и экогенетики 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                                                    Выполнил: Тлеукабыло Б. 104 «б»

                                                                    Проверила: Дюсембаева А.Ж. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Алматы, 2011

Содержание

1. Введение
2. Фармакогенетика:
• Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
• Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов
• Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
• Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
3. Экогенетика:
• Зависимость проявления действия генов от среды
• Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов
• Загрязнение атмосферы
• Пищевые вещества и пищевые добавки
• Физические факторы и отравления металлами
• Чувствительность к биологическим агентам
• Мультифакториальные болезни
4. Заключение
5. Список литературы

Введение

    Цель данной работы в том, чтобы рассмотреть основы фармакогенетики и экогенетики.

    Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма  на прием лекарственных средств. Генетический контроль реакции организма  может осуществляться одной парой генов (моногенный контроль), многими генами (полигенный контроль). Метаболизм большинства лекарственных препаратов контролируется не одним, а множеством генов.

    Основные  задачи фармакогенетики: определение  роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств.

    Важной  проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей  к лекарственным средствам в зависимости от генотипа.

    В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств. Выявление конкретных аллельных вариантов генов, кодирующих «молекулы-мишени» лекарственных средств и генов, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору лекарственного средства и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений так называемой персонализированной медицины.

    Экогенетика изучает взаимовлияние генетических процессов и экологических отношений. Изучение генетических последствий загрязнения окружающей среды факторами физической и химической природы с мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами важно для медицины.

    Надо  отметить, что еще более 2000 лет  назад Гиппократ и другие мыслители  высказывали идею, что факторы  окружающей среды могут влиять на возникновение болезней.

    Антропогенное загрязнение окружающей среды оказывает  выраженное воздействие на формирование популяционного здоровья населения, особенно в связи с изменением социально-экономических условий. Поэтому проблема неблагоприятного влияния факторов окружающей среды на состояние здоровья с каждым годом приобретает все большую актуальность.

    В настоящее время нет оснований отрицать наличие экологически обусловленных заболеваний, их следует искать в общем потоке патологических проявлений, вызванных экзогенными химическими, физическими и другими факторами человеческого бытия.

     Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

    Изучение  генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным  средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 г.

    Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных  средств.

    Наследственные  факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

    Биотрансформация  лекарственных средств в организме  человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой  специфические белки. Ферменты посредством  активных центров связываются с  лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

    Синтез  ферментов находится под строгим  генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

   Моногенный  контроль метаболизма лекарственных препаратов

   По  крайней мере для 5 препаратов показан  моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который  широко используют для лечения больных  туберкулезом. Исследование метаболизма  изониазида показывало, что все больные, как, впрочем и здоровые люди, делятся на две группы – быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных – высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50% людей – это медленные инактиваторы.

   Достаточно  давно известно еще одно лекарственное  средство метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры.

   Метаболизм  еще одного препарата, используемого  для ингаляционного наркоза –галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развивается мышечная ригиднось и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего не известно.

   Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов, происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

   Еще для  одного лекарственного препарата –  дебрисоквина, который используют для  лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более 30 лекарств, включая антагонисты b-адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.

   Все перечисленные  выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих  в связи с этим побочных реакций  наследуются как менделеевские  признаки, аутосомно-рецессивные или  аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредовыми воздействиями.

   Следует, однако, заметить, что только небольшая  часть фармакологических исследований базируется на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных. 

   Генетический  контроль метаболизма  лекарственных препаратов

   Изучение  кинетики метаболизма лекарственных  препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

   В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения  показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем. 

    Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

   Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, предрасполагающих к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между генетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т.е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.

   Общая схема метаболизма препаратов включает, как известно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений. На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и попадает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них — СYР3А4 и СYР2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. для ряда генов этой системы выявлены полиморфизмы. в том числе для СYР1А1, СYР1В1, СYР2А6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYР2Е1. Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена СУР2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе β-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечебного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эффекты нулевого аллеля гена СYР2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулевому аллелю в европейских популяциях составляет около 6 %. К противоположному эффекту — сверхбыстрому превращению тех же лекарств — предрасполагает другой аллель гена СYР2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена СYР2D6. Естественно, что лицам с такими аллелями гена СYР2D6 для достижения терапевтического эффекта требуются существенно бóльшие дозы препаратов, метаболизируемых с участием СYР2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов. относятся повышенная кровоточивость при приеме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в СYР2С9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

   На  втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие ферменты, включая глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и UDР-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, это упрощенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белкам, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая изменчивость которых также может иметь отношение к эффективности действия лекарств. Кроме того, выведение из организма продуктов превращения лекарств, которое иногда рассматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТФазами и альбумином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время существования потенциально опасных метаболитов в организме больного.

   Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства. также может  быть причиной токсичности препаратов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейролептиков может  быть полиморфизм в гене D3 рецептора допамина. При бронхиальной астме мишенями антиастматических препаратов являются 5-липооксигеназа и β₂-адренергический рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастматических препаратов.

   Как любой  полиморфизм, полиморфизм по генам  ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает отчетливым этническим своеобразием, впрочем, довольно плохо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена СYР2D6 встречаются с частотой около 6%, в то время как у американских негров частота такого генотипа составляет только 2 %, а у монголоидов — менее 1%. В то же время у монголоидов с заметными частотами встречаются аллели этого гена, которые существенно снижают активность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену СYР2С19, его частота среди европеоидов составляет 3-5%, а среди китайцев — около 20%, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участием указанных ферментов, в том числе антидепрессантов, которые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах СYР2ЕI, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альдегиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегиддегидрогеназы оказывается близкой к нулю

   До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с особенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако поскольку процессы метаболизма организованы в цепи, то совершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фармакогенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с различными отклонениями в действии лекарственных препаратов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную популяционно-генетическую стратегию.

    Патологические реакции  на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

   Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

   Наиболее  часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

   Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера—Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера—Найяра.

   При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания.

Экогенетика

   Экологическая генетика человека изучает влияние  факторов среды обитания на наследственность.

   Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами, так как они  реализуют свое действие посредством мутаций. Мутагены делятся на виды: по происхождению - на экзогенные и эндогенные, по природе — на химические и физические.

   К экзогенным химическим мутагенам относятся  ряд пестицидов (гербициды, фунгициды, инсектициды), промышленных соединений (формальдегид, ацеталь-дегид, уретан, хлорпрен, эпоксиды, бензол и др.), пищевых добавок (цикломаты, ароматические углеводороды, тартразон), некоторые лекарственные препараты (цитостатики — циклофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил, акрихин, ртутные соединения, кофеин, мышьяк и др.).

   К экзогенным физическим мутагенам относятся  все виды ионизирующей радиации, а  также ультрафиолетовые лучи.

   К эндогенным химическим мутагенам относятся  некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси) и свободные радикалы — оксигенные, гидроксильные, липидные и др.

   К эндогенным физическим мутагенам относится  эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная  наличием в составе тканей радиоактивных  элементов калия, углерода, радона и др. 

    От  воздействия факторов окружающей  среды на функцию и структуру  генотипа выявляются два типа  эффектов:

1. изменение проявления действия определенных аллелей при влиянии на организм специфических факторов;
2. изменение генетического материала у индивида и в популяциях.

   Эффекты первого типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне – в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей факторов среды называются экогенетическими реакциями, или болезнями. Сокращенно этот раздел называется экогенетикой человека.

   Эффекты второго типа – индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс и отбор. Оба эти процесса ведут к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.

   Основы  экологической генетики человека лежат  в общебилогических закономерностях  эволюции. Изменение генотипов ведет  к изменению организмов (популяций), а отбор в популяциях в свою очередь формирует генофонд популяций. Следовательно, эволюция какого-либо биологического вида, в том числе и человека, - эволюция его генотипа.

   Источником  изменчивости как основы эволюции служат мутации. Постоянный, оптимальный для данного вида в конкретных условиях среды уровень мутационного процесса – существенная и постоянная биологическая характеристика вида.

   Окружающая  среда ведет к отбору, выживанию, «процветанию» популяции или  группы особей в зависимости от их наследственных характеристик. Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие мутационного процесса и отбора.

   На  протяжении эволюции среда обитания человека постоянно менялась (климат, пища, огонь, жилище). К этим изменениям организм человека постепенно приспосабливался из-за широкой нормы реакции, с одной стороны, и изменения генотипов – с другой. Все это формировало биологическую природу человека на протяжении десятков и сотен тысячелетий, и человек стал приспособленным к окружающей среде. Современный период характеризуется большим темпом и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может.

   В течение 50 лет во многих зонах существенно  повысился радиационный уровень. Химические вещества (до 60 000 наименований) в среде обитания человека являются частью продуктов и отходами производства. В некоторых городах, например, в атмосферу выбрасываются до 1000кг плотных осадков на человека. Интенсивное развитие транспорта привело к широкой циркуляции вирусов и микроорганизмов.

   Следствием  высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут быть генетические изменения  в виде повышения мутационного процесса и отбора. 

    Зависимость проявления действия генов от среды

   На  протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно  текущим мутационным и генетико-автоматическим (дрейф генов) процессами и под  влиянием отбора сформировался широкий  наследственный балансированный полиморфизм. Его объем в современных популяциях человека громадный. Не менее 25%, т.е. 10 000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-биологической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем – 2 аллеля и больше, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 2^10 000. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (2²⁵) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты.