Выполните индивидуальное задание по следующему плану: 1. Строение Р-гликопротеина. 2. Локализация в клетках. (Решение → 20302)

Заказ №38754

Выполните индивидуальное задание по следующему плану:

1. Строение Р-гликопротеина.

2. Локализация в клетках.

3. Полиморфизм гена.

4. Субстраты, ингибиторы и индукторы Р-гликопротеина.

5. Роль Р-гликопротеина в первичной и вторичной множественной лекарственной устойчивости.

6. Приведите список используемой литературы.

Ответ:

Р-гликопротеин – крупный трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа (gp170, Pgp), состоящий из двух одинаковых частей, каждая из которых включает шесть гидрофобных трансмембранных участков (рис. 1). Это позволяет считать, что молекула Pgp 12 раз пересекает плазматическую мембрану клетки и имеет два сайта связывания с АТФ, свидетельствующих об энергозависимости функционирования белка. Предполагается, что 12 трансмембранных доменов формируют поры или каналы, через которые Рgp активно выбрасывает вещества, и энергия гидролиза АТФ переносится от двух АТФ-связывающих доменов, обеспечивая работу выбрасывающего насоса. Рис. 1. Строение Р-гликопротеина Р-гликопротеин – интегральный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и Сконцы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликозилированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования. При окраске моноклональными антителами Рgp обнаруживается на поверхности цитоплазматической мембраны и в небольшом количестве в области комплекса Гольджи. Экспрессия этого белка найдена в нормальных тканях человека, высокий уровень экспрессии обнаружен в коре надпочечников, печени, кишечнике, почках. Полиморфные гены — это гены, которые представлены в популяции многообразием аллелей (различные формы одного и того же гена), что обуславливает разнообразие внутривидовых признаков. Полиморфными принято считать те мутированные гены, частота встречаемости которых среди представителей конкретной популяции составляет 1% и более (данное определение носит условный характер, в литературе встречаются другие критерии полиморфности). Различия между аллелями одного и того же гена, как правило, заключаются в незначительных вариациях его полинуклеотидной последовательности. Большая часть генных полиморфизмов обусловлена заменами одного нуклеотида на другой и изменениями числа повторяющихся фрагментов ДНК, а также инсерциями/делециями (вставки/выпадения) нескольких пар нуклеотидов. Данные полиморфизмы затрагивают все структурные элементы гена: экзоны (участки кодирующие продукты гена), промоторы (фрагменты гена, регулирующие его экспрессию), интроны (участки ДНК, не содержащие информацию о структуре продуктов генов) и др. P-gp человека кодируется геном множественной лекарственной устойчивости (MDR1), локализованным в хромосоме 7 (7q21.1). S.Hoffmeyer et al. (2000) секвенировали ген MDR1 и показали, что полиморфизм C3435T в 26-й экзоне в гомозиготном состоянии приводит к резкому снижению экспрессии и функциональной активности P-gp и, как следствие, к увеличению уровня субстрата (лекарственного вещества) в плазме.