«Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидин и дрругие

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ  БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

“ВОРОНЕЖСКИЙ  ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ''

(ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии  и фармацевтической технологии

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

Тема: «Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидин и др.»

 

 

 

 

 

Руководитель: зав. кафедры ФХ и ФТ  Сливкин А. И.

_________________________

Оценка:_________________________

 

 

 

 

ВОРОНЕЖ 2012 г.                    

СОДЕРЖАНИЕ

Введение…………………………………………………………………………...4

Глава I. Анализ лекарственных групп пиримидина……………………………6

1.1.Общая характеристика пиримидина……………………………………6

1.2.Физико-химические свойства…………………………………………..6

1.3.Получение………………………………………………………………..7

1.4. Биологически активные производные пиримидина..............................7

Глава II. Барбитураты – производные пиримидин-2,4,6-триона………………9

2.1. Синтез производных барбитуровой кислоты ………………………..9

2.2. Производные лактамной формы барбитуровой кислоты…………...12

2.3. Производные лактимной формы барбитуровой кислоты…………...13

2.4. Химические свойства и характерные типы реакций………………...14

2.4.1. Кислотные свойства…………………………………………………14

2.4.2. Гидролитическое расщепление……………………………………..16

2.4.3. Конденсация с ароматическими альдегидами……………………..16

2.4.4. Частные реакции……………………………………………………..17

2.4.5. Контроль чистоты……………………………………………………17

2.4.6. Определение подлинности………………………………………….18

2.4.7. Методы количественного определения…………………………….19

 

Глава III. Производные пиримидина-4,6-диона………………………………21

3.1. Синтез гексамидина…………………………………………………...21

3.2. Физико-химические свойства…………………………………………21

3.3.Определение подлинности…………………………………………….22

3.4. Методы количественное определение………………………………..22

Глава IV. Производные пиримидин-2,4-диона…………..…………………….23

4.1. Синтез производных урацила…………………………………………24

4.2.Физико-химические ……………………………………………………26

4.3.Частные реакции...……………………………………………………...28

4.4. Чистота…………………………………………………………………29

4.5. Определение подлинности……………………………………………29

4.6. Методы количественного определения………………………………30

Заключение……………………………………………………………………….31

Список литературы………………………………………………………………32

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственные производные  пиримидина в настоящее время  активно применяются в различных  направлениях медицины: в лечении  заболеваний желудочно-кишечного  тракта, ожогов и других поражений  кожи, в качестве противоопухолевых  средств, а также для лечения  ВИЧ-инфекции, среди них целый  ряд эффективных снотворных, противоэпилептических  и наркотических средств. [11] 
        Актуальность темы заключается в том, что знания химических и биохимических свойств препаратов данной группы, особенностей их фармакологического действия, лекарственных форм этих препаратов, методов контроля качества важны для профессиональной деятельности.[11] 
        Научная новизна: в работе проведено сравнение различных методов контроля качества лекарственных препаратов группы пиримидина с учетом их востребованности в клинической практике, внедренности в практическое здравоохранение, рассматриваются также новейшие и наукоемкие методы исследования, требующие уникального и дорогостоящего оборудования.  
Объект исследования: специфика химических свойств и особенности фармакологического действия лекарственных производных пиримидина.[11] 
        Предмет исследования: производные пиримидина, такие как барбитураты, гексамидин, производные урацила обладающие противоопухолевым действием (фторурацил, фторафур, цитарбин), метилурацил, как стимулятор регенерации и азидотимидин как представитель группы средств против ВИЧ-инфекции. [11] 
        Цели исследования: провести анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидина и т.д., изучить важнейшие химические и биохимические свойства этих лекарственных средств, методы их получения, рассмотреть их фармакологическое действие. 
Задачи исследования:  
- анализ данных по методам получения производных пиримидина; 
- характеристика важнейших химических свойств производных пиримидина; 
- анализ данных по методам контроля качества данных лекарственных средств, лекарственным формам и особенностям их стандартизации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава I. Анализ лекарственных средств группы пиримидина 

1.1. Общая характеристика пиримидина

Пиримидин (C₄N₂H₄, 1,3- или м-диазин, миазин) —гетероциклическое соединение, имеющее плоскую молекулу, простейший представитель 1,3-диазинов. Ароматическая система пиримидина включает 6  p-электронов и подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.     Химические свойства пиримидина подобны свойствам пиридина.   Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин за счет электроноакцепторного влияния второго атома   азота ( =1,3).   Снижение, по сравнению с пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям. Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив, протекают легче, чем в пиридине. [5]

             Рисунок.1. Молекула пиримидина                             Схема.1. Структурная формула пиримидина

1.2.Физико-химические свойства

Пиримидин — бесцветные кристаллы с характерным запахом.                 Т _пл 22,5⁰ С, температура кипения 124⁰ С. В медицине самостоятельно применения не имеет. [1] Молекулярная масса пиримидина 80,09 г/моль. Пиримидин проявляет свойства слабого двукислотного основания, так как атомы азота могут присоединять протоны за счет донорно-акцепторной связи, приобретая при этом положительный заряд. Реакционная способность в реакциях электрофильного замещения у пиримидина снижена из-за снижения электронной плотности в положениях 2,4,6, вызванного наличием двух атомов азота в цикле. Так, пиримидин не нитруется и не сульфируется, однако в виде соли бромируется в положение 5. Электрофильное замещение становится возможным только при наличии электронодонорных заместителей и направляется в наименее дезактивированное положение 5. Под действием алкилирующих агентов (алкилгалогениды, борфторид триэтилоксония) пиримидин образует четвертичные N-пиридиниевые соли, при действии перекиси водорода и надкислот образует N-оксид. Реакции пиридина с азотными нуклеофилами зачастую сопровождаются раскрытием кольца с дальнейшей рециклизацией: так, в жестких условиях при взаимодействии с гидразином, пиримидин образует пиразол, при взаимодействии с метиламином - 3-этил-5-метилпиридин. Пониженная электронная плотность кольца приводит к тому, что пиримидин активен по отношению к нуклеофильным реагентам, которые атакуют 2-, 4- и 6- атомы углерода цикла. Так, литийорганические соединения и реактивы Гриньяра присоединяются к пиримидину с образованием 4-замещенных 3,4-дигидропиримидинов.[6]

1.3. Получение

Пиримидин получают восстановлением галогенизированых пиримидиновых производных. Или из 2,4,6-трихлор пиримидина, получаемого обработкой барбитуровой кислоты хлороксидом фосфора.[5]

1.4. Биологически активные производные пиримидина

Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пиримидина. [3]

Схема.2.Гидрокси- и аминопроизводные пиримидина

Урацил, тимин и цитозин  – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и азотом кольца. [3]

Схема.3. Таутомерия оксо- и  гидроформ

Наиболее стабильными являются оксо-форма для цитозина и диоксо-формы  для урацила и тимина. [3]

Оксо-формы нуклеиновых оснований  образуют прочные межмолекулярные  водородные связи. [3]

Схема.4. Водородные связи  оксо-форм

Ассоциация такого типа играет важную роль в формировании структуры ДНК. [3]

 

Глава II. Барбитураты – производные пиримидин-4,6-триона

По фармакологическому эффекту  барбитураты разделяются на снотворные (барбитал, барбитал-натрия, фенобарбитал); наркозные (гексенал, тиопентал-натрий); противосудорожные (бензонал, фенобарбитал).[1]

2.1. Синтез производных барбитуровой  кислоты

В основе структуры данных ЛС лежит  барбитуровая кислота, которая была синтезирована Адольфом Байером в 1864 г, конденсацией мочевины с малоновой кислотой. [11]

Синтез производных барбитуровой кислоты состоит из двух этапов. Вначале получают соответствующий  эфир молоновой кислоты. На втором этапе  синтеза осуществляют его конденсацию  с мочевиной ( в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).[2]

Схема.5. Получение  барбитала

Для получения фенобарбитала  в качестве исходного продукта берут  бензилхлорид, из которого синтезируют  диэтиловый эфир фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:[2]

Схема.6. Получение фенобарбитала

Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом:[2]

Сема.7. Получение бензобарбитала

Для барбитуровой кислоты характерны два типа таутомерии — лактим-лактамная  и кето-енольная. Ниже приведены  несколько из различных возможных  таутомерных форм барбитуровой кислоты. [10]

Схема.8. Таутомерные формы  барбитуровой кислоты

Большую роль в качестве снотворных и противосудорожных средств  играют 5,5дизамещенные производные  барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты. Их получают аналогично барбитуровой кислоте, используя дизамещенные эфиры  малоновой кислоты. Для барбитуратов возможна только лактим-лактамная таутомерия. Они легко образуют водорастворимые  соли с одним эквивалентом щелочи.[10]

Примерами барбитуратов служат 5,5-диэтилбарбитуровая кислота - барбитал (веронал), ее натриевая  соль, барбитал-натрий; 5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота, фенобарбитал (люминал).[4]

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Производные лактамной формы барбитуровой кислоты

Табл.1.

Химическая структура	Описание
	Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). 5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.
	Барбитал - Barbitalum (Веронал). 5,5-Диэтилбарбитурат натрия. Снотворное средство. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
	Бензонал – Benzonalum. 1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота. Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, эфире, трудно растворим в спирте. Лекарственная форма: порошок, таблетки. Противоэпилептическое средство.[9]
	Бензобамил – Benzobamilum. 5-Бензоил-5-этид-5-изоамил-барбитуровая кислота Белый кристаллический  порошок. Практически не растворим  в воде, легко растворим в спирте. Лекарственная форма: таблетки. Противоэпилептическое  средство.[8]

2.3. Производные лактимной формы барбитуровой кислоты

Табл.2.

Химическая структура	Описание
	Тиопентал -натрий - Thiopentalum natricum. 5-Этилдигидро-5-(1 -метилбутил)-2-тиоксо-4,6-(1Н,5Н)-пирими-диндиона мононатриевая соль. Наркозное средство. Хранение: по списку Б в прохладном сухом защищенном от света месте. Сухая пористая масса или порошок желтоватого (желтовато-зеленоватого) цвета со своеобразным запахом. Легко растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию (рН » 10,0), нестойки (готовят непосредственно перед использованием)
	Барбитал -натрий - Barbitalum natrium. 5,5-Диэтилбарбитурат натрия. Анксиолитик, седативное и снотворное средство.[9] Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, практически не растворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию по фенолфталеину
	Гексобарбитал – Hexobarbitalum (Гексенал). 5-( 1 -Циклогексен-1 -ил)-1,5-диме-тил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пиримидин-трион (и в виде натриевой соли). Наркозное средство. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Белая пенообразная масса. Гигроскопична. Под действием углекислоты воздуха разлагается. Очень легко растворим в воде, спирте, практически не растворим в диэтиловом эфире, хлороформе. Водный раствор неустойчив, легко гидролизуется. Разлагается при стерилизации.

 

 

2.4. Химические свойства и характерные  типы реакций

2.4.1. Кислотные свойства

Вследствии лактам-лактимной таутомерии барбитураты являются слабыми кислотами  или солями слабых кислот. При образовании  солевой формы отрицательный  заряд делокализуется с образованием амбидентного иона, так как образующаяся система более выгодна энергетически.[1]

Катион металла может присоединяться как к атому кислорода, так  и к атому азота. В соответствии с теорией Пирсона, жесткие кислоты ( Na⁺, K^+, Mg²⁺), являющиеся акцепторами пары электронов, соединяются с жесткими основаниями (OH-, RO-), а мягкие кислоты (Ag⁺, Cu²⁺, Hg²⁺), - с мягкими основаниями (атом азота в пиридине или аминогруппе). Поэтому натриевые соли барбитуратов следует писать связанными через атом кислорода ( в солях серебра или меди атомы металла связанны с атомом азота).[1]

Барбитураты, обладают свойствами NH-кислотами, вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов (Co⁺, Cu²⁺, Ag²⁺). Реакцию с солями кобальта ГФ использует для установления подлинности всех барбитуратов, кроме тиопентал-натрия. Испытания проводят в спиртовой среде (для предотвращения гидролиза комплексной соли) с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Препараты лактамной формы предварительно переводят в лактимную форму добавлением эквивалентного количества (без избытка!) 0,1 М раствора натрия гидроксида. Данная реакция является общегрупповой, так как все барбитураты образуют одинаково окрашенные в сине-фиолетовый цвет комплексные соли.[1]

Взаимодействие барбитуратов с  сульфатом меди приводит к различным  окрашенным комплексным соединениям, что делает испытание более спецефичным. ГФ регламинтирует комплексообразование с сульфатом меди для определения подлинности всех лекарственных препаратов группы барбитуратов. Успешное проведение реакций (как при получении комплексов с солями кобальта) зависит от тщательного соблюдения условий конкретных методик.[1]

С солями серебра барбитураты образуют нерастворимые соли белого цвета. Барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал  реагируют  с нитритом серебра в 2 стадии: 1) образование  монозамещенной серебряной соли, растворимой  в избытке карбоната натрия; 2) получение нерастворимой дизамещеной  соли при добавлении избытка реактива:[1]

Схема.9. Образование монозамещенной серебряной соли, растворимой в избытке  карбоната натрия

 После прибавления по каплям раствора нитрата серебра приводит к помутнению, исчезающему при встряхивании. Дальнейшее добавление реактива приводит к образованию белого осадка двузамещенной соли:[1]

Схема.10. Получение  нерастворимой дизамещеной соли при добавлении избытка реактива

2.4.2. Гидролитическое расщепление

Общим свойством барбитуратов как циклических уреидов является их способность к гидролитическому расщеплению в различных условиях. [1]

В жёстких условиях (например, при сплавлении барбитурата с кристаллической щелочью) происходит более полная деструкция молекулы:[1]

Схема.11. Сплавление барбитурата с кристаллической  щелочью

Добавление к продуктам  реакции избытка соляной кислоты  приводит к образованию углекислого  газа и дизамещенной уксусной кислоты  с характерным запахом.[1]

Схема.12. Добавление к продуктам реакции избытка соляной кислоты

2.4.3. Конденсация  с ароматическими альдегидами

Отличающиеся по окраске продукты конденсации образуют барбитураты и их натриевые соли с альдегидами: формальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты; с раствором n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте. При использовании в качестве реактива ванилина  в присутствии концентрированной серной кислоты после кипячения появляется вишневое окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое:[2]

Схема.13. Конденсация  с ароматическими альдегидами

 

 

2.4.4. Частные реакции

Частные реакции обусловлены  особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы  барбитуратов, главным образом наличием заместителей в 1-м и 5-м положениях. Так, фенильный радикал в фенобарбитале обнаруживают по образованию нитросоединений, окрашенных в желтый цвет. Реакция происходит после добавления концентрированных азотной и серной кислот. Появление желтого окрашивания обусловлено образованием м-нитропроизводного фенобарбитала:[2]

Схема.14. Фенобарбитал обнаруживают по образованию нитросоединений

Эту реакцию так же дает бензобарбитал.[2]

2.4.5. Контроль чистоты.

При испытании на чистоту  барбитала обнаруживают примесь  этилбарбитуровой кислоты, а в фенобарбитале-смесь  фенилбарбитуровой кислоты. Поскольку  обе эти кислоты проявляют  более сильные кислотные  свойства (К=4*10^-5), чем соответствующий барбитураты, их примесь легко обнаружить потенциометрически по значению рН суспензии барбитала с водой (5,0-6,0) или иным методом. Посторонние примеси (ФС) в бензобарбитале устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей хлороформ-ацетон. В УФ-свете должно появиться только одно пятно. Методом ТСХ выполняют испытание на наличие примесей в тиопентале-натрия (МФ). При испытании чистоты натриевых солей барбитуровой кислоты устанавливают предельное содержание примеси свободной щелочи, метилового спирта и др.[2]

2.4.6. Определение  подлинности

Фенобарбитал, устанавливают по  образованию соли с ионом ртути(II) в щелочной среде. Образуется белый осадок, растворимый в избытке раствора аммиака. Фенобарбитал дает цветную реакцию с нитритом натрия в присутствии серной кислоты. При  нагревании на водяной бане в течении 10 мин. Появляется оранжево-желтое с коричневым оттенок окрашивания.[2]

Бензобарбитал, специфичной реакцией является с хлоридом железа (III). Предварительно его взбалтывают в течении 1-2 мин с 0,1 М раствором гидроксида натрия и фильтруют. Образующийся при гидролизе бензобарбитала бензоат-ион переходит в фильтрат. Он образует с ионом железа (III) розовато-желтый осадок.[2]

Тиопентал-натрий, содержащий атом серы в молекуле, при нагревании в присутствии гидроксида натрия и ацетата свинца образует черный осадок сульфида свинца:[2]

Схема.15. Тиопентал-натрия с гидроксидом натрия

2.4.7. Методы количественного  определения

Метод нейтралиации в среде неводных растворителей: навески растворяют в нейтрализованном диметилформ амиде или смеси диметмлформамида и бензола (барбитал). Титруют 0,1 М раствором гидроксидом натрия, использую индикатор тимоловый синий.       Диметилформамид, являясь основным растворителем, присоединяя протон, усиливая при этом кислотный свойства барбитуратов:[2]

Схема.16. Количественное определение

При последующем титровании гидроксидом натрия выделяются диметилформамид, вода и ион натрия. Последний с  анионом барбитурата образует натриеваю  соль:[2]

Схема.17. Количественное определение

Меркуриметрическое определение(реакция  взаимодействия производных барбитуровой кислоты с ионм ртути (II)): кислотные формы барбитуратов растворяют в этаноле, натриевые соли- в воде, добавляют 10%-ный раствор ацетата натрия и избыток 0,1 М раствора нитрита ртути (II). Осадок барбитурата ртути (II) отфильтровывают, а в фильтрате комплексонометрическим методом (титрант 0,05 М раствор трилона Б, индикатор ксиленоловый оранжевый) в присутствии гексамителентетрамина оттитровывают избытком нитрита ртути (II).[2]

Схема.18. Барбитураты  с нитратом ртути (II)

При комплексометрическом титровании избытка нитрита ртути (II) раствором трилона Б (ЭДТАNa₂) образуется комплексное соединение ртути:[2]

 

Схема.19. При комплексометрическом титровании избытка нитрита ртути (II) раствором трилона Б (ЭДТАNa₂) образуется комплексное соединение ртути

Точку эквивалентности устанавливают  по изменении окраски индикатора.[2]

Для количественного определения  индивидуальных препаратов группы барбитуратов и особенно для их лекарственных  форм применяют физико-химические методы анализа (ВЭЖХ, спектрофотометрия).[2]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава III. Производные пиримидин-4,6-диона

К данной группе лекарственных  веществ относится препарат пиримидон (гексамидин), сходный по химической структуре с фенобарбиталом:[2]

 

Схема.20. Препараты

3.1. Синтез гексамидина

Примидон синтезирую путем  взаимодействия диамина фенилэтилмалоновой кислотой при нагревании:[2]

Схема.21. Синтез гексамидна

3.2. Физико-химические свойства

Табл.3.

Химическая структура	Описание
	Primidone-приидон (Гексамидин) 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6. Белый кристаллический порошок, без запаха. Практически нерастворим  в воде, мало растворим в этаноле  и ацетоне. Т.пл. 280-2840С. Хранят список Б. Противосудорожное средство.

 

Обладая амидными группам, гексамидин проявляет кислотные свойства. Однако они слабее выражены, чем  у фенобарбитала, являющиеся имидом.[1]

3.3. Определение подлинности

Устанавливают также по УФ-спектру  раствора в этаноле (растворяют при  нагревании0. В области 240-280 нм он имеет  три максимума поглащения- при 252, 258 и 264 нм и три минимума – при 250, 255 и 262 нм.[2]

При нагревании гексамидина  в пробирке с кристаллическим  гидроксидом натрия образуются аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной  кислоты и, в отличие от барбитуратов, формальдегид:[2]

Схема.22. Гексамидин с гидроксидом натрия

Аммиак обнаруживают по посинению  красной лакмусовой бумаги.[2]

3.4. Методы количественного определения.

По ФС рекомендуют УФ-спектрофотометрию  растворов этаноле. Оптическую плотность  измеряют при 255, 258 и 262 нм. В тех же условиях измеряют УФ-спектры стандартного образца и рассчитывают содержание гексамидина. Количественно гексамидин также определяют методом Кьельдаля.[2]

 

 

 

 

 

Глава IV. Производные пиримидина-2,4-диона

Урацил и его гомолог тимин являются нуклеиновыми основаниями, входящими в состав нуклеиновых кислот в виде нуклеозидов и нуклеидов. На основе  урацила и тимина путем модификации их структуры синтезирован ряд лекарственных веществ, являющихся метаболитами (метилурацила) и антиметаболитами (фторурацил, фторофур, цитарабин) нуклеиновых оснований. Препараты-антиметаболиты ингибируют синтез ДНК и применяют как противоопухолевые средства.[1]

Урацил подобно барбитуратам может существовать в виде двух таутомерных  форм (лактам-лактимная таутомерия):[2]

Схема.23. Лактам-лактимная  таутомерия урацила

Общая формула производных  урацила:[2]

Схема.24. Общая  формула производных урацила.

4.1.Синтез производных  урацила

Синтез производных урацила  основан на циклизации алифатических  соединений. Исходные продукты получения фторурацила-натрийфтормилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза в растворе хлороводородной кислоты:[2]

Схема.25. Получения  фторурацила-натрийфтормилфторуксусный  эфир и S-метилизотиомочевина.

Метилурацил с хорошим  выходом (64-65%) можно получить при  нагревании смеси эквимолярных количеств  мочевины и дикетена в хлорбензоле  в присутствии пиридина:[2]

Схема.26. Нагревании смеси эквимолярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в  присутствии пиридина

Фторурацил был синтезирован в 1957 году Г.Хейдельбергом и Р. Душинским. На основе фторурацила были созданы своеобразные аналоги нуклеозидов, один из которых, синтезирован в 1970 г., - тегафур(фторофур), оказался активным противоопухолевым средством (С.А. Гиллер, Р.А. жук., М.Ю. Лидак., А.А. Зидермане).[2]

Схема.27. Синтез тегафура

Азидотимидин(зивудин)-первый противовирусный препарат из группы нуклозидов. Он был синтезирован в 1964г. При поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективним при лечении  СПИДа.[2]

Схема.28. Синтез зивудина

4.2. Физико-химические свойства

Метилурацил, фторофур, цитарабин  и азидотимидин – белые порошки; для фторурацил допускается желтоватый оттенок. В лактамной форме препараты мало растворимы в воде, а в виде натриевых солей – легко растворимы. Все указанные препараты имеют четкие интервалы температуры плавления ( в лактамной форме), характерные ИК- и УФ-спектры поглащения.[1]

 

 

 

Табл.4.

Химическая структура	Описание
	Флуороурацил —Phloruracilum 5-Фтор-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидин-дион (и в виде натриевой соли). Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Мало растворим в воде, очень мало — в спирте. Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.[8]
	Метилурацил —Methyluracilum 2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4 -тет-рагидропиримидин. Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде и спирте. Стимулятор гемопоэза: анаболик, регенерант и репарант. Порошок, таблетки по 0,05 г, суппозитории по 0,5 г, мазь 10 %, а также в составе мазей «Левомиколь», «Левосин», губка «Метуракол».
	Тегафур —Tegafurum 5-Фтор-1 -(тетрагидро-2-фура-нил)-2,4( 1 Н,ЗН)- пиримидиндион (и в виде  натриевой соли). Белый кристаллический порошок без запаха. Умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте, практически не растворим в хлороформе и эфире. рН 1 % раствора 4,5—5,0. Антиметаболит. Оказывает противоопухолевое, цитостатическое действие.
	Зидовудин —Zidovudinam (Тимазид) З'-Азидо-З'-дезокситимидин Кристаллический порошок от белого до бежевого цвета, без запаха; Тш » 124 °С. Растворимость в воде при температуре 25 °С составляет 20,1 мг/м Применяется при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS-Acquired immunideficiency syndrome). СПИД вызывает ретровирус — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human immunodeficiency virus). Противовирусное средство.
	Зерит- Zeritum (Ставудин) 1-(2,3-Дидезокси-р'/)-глицеро-пент-2-енофуранозил)тимин  Белый кристаллический порошок. Растворим в воде (83 мг/мл) Противовирусное средство. Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина. Вводится энтерально.

 

4.3. Частные реакции

У фторурацила и фторофура  подтверждают наличие связанного фтора  после минерализации. При сухой  минерализации навеску препарата  прокаливают со смесью для спекания, содержащую карбонат натрия и нитрат калия (1:1), остаток растворяют в воде и добавляют раствор хлорида  кальция фторида:[1]

Схема.29. Реакция на ион-фтора

После сжигания в атмосфере  кислорода фторид-ион, поглощенные  раствором пероксида водорода, обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тиоцината:[1]