Анализ лекарственных средств производных дигидропиридина

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

 

 

Курсовая работа по дисциплине:

 

«Фармацевтическая химия»

 

 

На тему:

«Анализ лекарственных средств производных дигидропиридина»

 

 

 

 

                                                                              Выполнила студентка 5 курса

                                                                              группы II

                                                                              Шиндиян И.Б.

                                                                            

 

 

 

 

 

 

                                                   г.Ростов-на-Дону

2014г.

 

I.Общая часть

1.1.Введение

1.2.Актуальность

1.3.Цели и задачи

II. Специальная часть

2.1.Принадлежность к фармацевтической  группе

2.2.Фармакологические свойства

2.3. Физические свойства

2.4.Химические свойства

2.5.Методы анализа

2.6.Фармакопейные методы анализа

2.7. Современные производные лекарственных веществ

2.8. Механизм действия

III. Выводы

VI.Литература

 

 

 

1.1.Введение

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция - гетерогенная группа лекарственных средств, различающихся по химической структуре, сродству к определенным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы, времени создания и др. Наиболее обширной группой БКК являются производные дигидропиридина. Эти препараты селективно блокируют находящиеся в гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов кальциевые каналы II класса, не обладают негативным дромотропным (действие какого-либо фактора, изменяющее скорость проведения возбуждения.)эффектом и лишь в небольшой степени снижают сократительную способность миокарда. С практической точки зрения дигидропиридиновые антагонисты кальция можно условно разделить на короткодействующие препараты (нифедипин, исрадипин, никардипин), время полувыведения которых составляет 2-4 и до 8 часов, и лекарственные средства пролонгированного действия с периодом полувыведения от 13-19 часов до 24-48 и более часов. К последним относятся как специальные лекарственные формы короткодействующих БКК (преимущественно нифедипина и исрадипина), обеспечивающие замедленное высвобождение препарата в кишечнике, так и вновь разработанные производные дигидропиридина: амлодипин (Амловас и др.), фелодипин, лацидипин. 
1.2.Актуальность

Производные дигидропиридина активно применяются в терапии сердечно–сосудистых заболеваний в течение более чем 35 лет. Свидетельством популярности рассматриваемых блокаторов кальциевых каналов (БКК) является неуклонный рост числа публикаций, освещающих различные аспекты применения этих лекарственных средств в терапии гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС)2, а также создание новых дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Применение дигидропиридиновых БКК при артериальной гипертонии. 
К настоящему времени проведены десятки разнородных клинических испытаний, посвященных использованию дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении гипертонической болезни. Было изучено влияние указанных БКК как на суррогатные конечные точки (снижение АД, регрессия гипертрофии ЛЖ, динамика протеинурии и т.д.), так и на «жесткие» исходы (общая смертность, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, частота развития сердечно–сосудистых событий [нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, коронарная реваскуляризация]). В некоторых наиболее ранних исследованиях антагонисты кальция сравнивались с плацебо, однако подавляющее большинство публикаций посвящены сопоставлению дигидропиридиновых БКК с препаратами других групп. При этом предметом изучения являлось не только сравнение антагонистов кальция с иными гипотензивными средствами, но и эффект их совместного использования в терапии артериальной гипертонии.

 

 

 

 

 

1.3. Цели и задачи

1. Необходимо изучить, какие лекарственные средства относятся к производным дигидропиридина.

2. Изучить фармакологию препаратов.

 3. Изучить физические и химические свойства, методы анализа.

3. Узнать современные производные  лекарственных веществ и их  механизм действия.

 

 

2.1. Принадлежность к фармацевтической группе

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са2+ достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.

Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы Са2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.

В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.

Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Медленные кальциевые каналы образованы крупной α1-субъединицей, формирующей собственно канал, а также более мелкими дополнительными субъединицами — α2, β, γ, δ. Альфа1-субъединица (молекулярная масса 200–250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α2β (молекулярная масса около 140 тыс.) и внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55–72 тыс.). Каждая α1-субъединица состоит из 4-х гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1–S6). Комплекс субъединиц α2β, и β-субъединица могут влиять на свойства α1-субъединицы.

Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и др. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.

В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках — каналы Т-типа.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др.

Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов кальция.

Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:

- фенилалкиламины (верапамил, галлопамил  и др.);

- 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);

- бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем  и др.);

- дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);

- диариламинопропиламины (бепридил).

С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС, антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами) ЧСС.

В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом) фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.

Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

У представителей БКК третьего поколения, которые в России не зарегистрированы (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая и симпатолитическая активность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Фармакологические свойства

БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). Tmax составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме Cmax достигается в течение 5–10 мин. В среднем T1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

 

2.3. Физические свойства.

1)Нифедипин. Первый препарат этой группы – нифедипин – был создан в 1966 году . Первые результаты клинического применения нифедипина были опубликованы в 1972 году . 
Сфера использования производных дигидропиридина отнюдь не ограничивается заболеваниями сердца и сосудов. Так, нифедипин обладает клинически значимым токолитическим действием и применяется при 
преждевременных родах . Кроме того, нифедипин используется для облегчения отхождения конкрементов при уролитиазе , а также в качестве местной терапии при хронических трещинах заднего прохода. Короткодействующие антагонисты кальция (в первую очередь нифедипин) приводят к учащению ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения, а также достоверно увеличивают частоту «жестких» сердечно–сосудистых исходов.

нифедипин 
Физические свойства:

Желтый кристаллический порошок, разлагается на свету. Т.пл.169-174С.

 

 

 

 

 

2)Амлодипина бензилат

Амлодипин относится к пролонгированным блокаторам кальциевых каналов. Препарат блокирует прохождение ионов кальция сквозь мембрану, тем самым, препятствуя повышению концентрации кальция внутри клетки. при этом снижается сократительная активность клеток сосудистых стенок и их тонус, понижается давление.

Физические свойства: белый кристаллический порошок

 

2.4. Химические свойства

 

1)Нифедипин, практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко – в эфире.

2)Амлодипина бензилат мало растворим  в воде, умеренно растворим в  этаноле.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.5. Методы анализа

Качественный

1.Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора КОН приобретает красное окрашивание(реакция на наличие нитрогруппы):

+   КОН  

 

 

 

 

2.Реакция гидрирования нитрогруппы  до аминогруппы(цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием с N-(нафтил)-этилендиамином.

 

2.6. Фармакопейные методы  анализа

Качественные методы анализа:

1.ИК-спектроскопия. Спектры должны  соответствовать спектрам стандартных  образцов

2.УФ-спектроскопия. УФ-спектр 0,002%-ного раствора нифедипина  в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм., амлодипина бензилата в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле).

3.ТСХ(тонкослойня хроматография) на пластинках Кизильгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1(70:20:10). Допускается наличие одного пятна,соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля.

4.ВЭЖХ (сравнивают пики растворов  испытуемого и стандартного образцов).

 

Количественное определение:

1.ВЭЖХ (сравнивают пики растворов  испытуемого и стандартного образцов).

Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол(50:25:25),детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина.

2. Спектрофотометрический метод. При длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Растворы нифедипина следует готовить перед выполнением анализа, хранить и работать с ними в темноте или при освещении светом с длиной волны более 420 нм.

Содержание амлодипина бензилата выполяют также спектрофотометрическим методом  после извлечения  0,01 М раствором хлороводордной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.7. Современные производные лекарственного  вещества

Подгруппы

• Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях

Препараты

Препаратов - 1926; Торговых названий - 142

Торговые названия

Действующие вещества

Фирмы-производители

Торговые названия		Действующее вещество
Аген		Амлодипин* (Amlodipinum)
Адалат®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Адалат® СЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Акридипин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Алтиазем® РР		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Амловас®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодак		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодигамма		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Алкалоид		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Зентива		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Кардио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин Сандоз®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Аджио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Биоком		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-ЗТ		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Прана		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Тева		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипин-Чайкафарма		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина безилат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина бесилат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодипина малеат		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлодифарм®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлокард-Сановель		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлонг		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлонорм		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлорус®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Амлотоп		Амлодипин* (Amlodipinum)
Анкардин		Диуманкал (Diumancalum)
Блокальцин		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Бреинал		Нимодипин* (Nimodipinum)
Веракард		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил (Мивал)		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил Софарма		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-OBL		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-ЛекТ		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-ратиофарм		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамил-Эском		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорид		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорида раствор для инъекций 0,25%		Верапамил* (Verapamilum)
Верапамила гидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой		Верапамил* (Verapamilum)
Веро-Амлодипин		Амлодипин* (Amlodipinum)
Веро-Верапамил		Верапамил* (Verapamilum)
Веро-Нифедипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Верогалид ЕР 240		Верапамил* (Verapamilum)
Вертизин		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Вертизин Форте		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Диакордин 120 Ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Диакордин 60		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Диакордин 90 Ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилкардия		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтазем СР		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтазем-60		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем гидрохлорид		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем Ланнахер		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем ретард		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем-ратиофарм		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилтиазем-Тева		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дилцерен		Нимодипин* (Nimodipinum)
Дильрен		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Дильцем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Занидип®-Рекордати		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Зильден		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Изоптин		Верапамил* (Verapamilum)
Изоптин СР 240		Верапамил* (Verapamilum)
Каверил		Верапамил* (Verapamilum)
Калчек®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кальцигард® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кардил		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Кардилопин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кармагип®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Корвадил®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кордафен®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордафлекс®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордафлекс® РД		Нифедипин* (Nifedipinum)
Корди Кор®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Кордипин®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордипин® XЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кордипин® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар® ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Коринфар® УНО		Нифедипин* (Nifedipinum)
Кортиазем		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Лацидипин		Лацидипин* (Lacidipinum)
Лаципил®		Лацидипин* (Lacidipinum)
Лекоптин®		Верапамил* (Verapamilum)
Леркамен® 10		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Леркамен® 20		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Лерканидипина гидрохлорид		Лерканидипин* (Lercanidipinum)
Ломир		Исрадипин* (Isradipinum)
Ломир СРО		Исрадипин* (Isradipinum)
Никардия		Нифедипин* (Nifedipinum)
Никардия СД ретард		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нимопин		Нимодипин* (Nimodipinum)
Нимотоп®		Нимодипин* (Nimodipinum)
Нифадил		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифебене		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифегексал		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедекс		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедикап®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедикор		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифедипин-ФПО		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифекард®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифекард® ХЛ		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат Q		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифелат Р		Нифедипин* (Nifedipinum)
Нифесан		Нифедипин* (Nifedipinum)
Норваск®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Нормодипин®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Октидипин®		Нитрендипин* (Nitrendipinum)
Омелар Кардио		Амлодипин* (Amlodipinum)
Осмо-Адалат®		Нифедипин* (Nifedipinum)
Плендил®		Фелодипин* (Felodipinum)
Позикор		Мибефрадил* (Mibefradilum)
Прокорум		Галлопамил* (Gallopamilum)
Прокорум ретард		Галлопамил* (Gallopamilum)
Сакур		Лацидипин* (Lacidipinum)
Санфидипин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Сензит		Фендилин* (Fendilinum)
Спониф 10		Нифедипин* (Nifedipinum)
Стамло		Амлодипин* (Amlodipinum)
Стамло® М		Амлодипин* (Amlodipinum)
Стугерон®		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Тенокс®		Амлодипин* (Amlodipinum)
Тиакем®		Дилтиазем* (Diltiazemum)
Фелодип		Фелодипин* (Felodipinum)
Фелодипин		Фелодипин* (Felodipinum)
Фелодипин-СЗ		Фелодипин* (Felodipinum)
Фенигидин		Нифедипин* (Nifedipinum)
Финоптин		Верапамил* (Verapamilum)
Форидон		Риодипин* (Riodipinum)
Цинедил		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризин		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризин Софарма		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннаризина таблетки 0,025 г		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннарон		Циннаризин* (Cinnarizinum)
Циннасан		Циннаризин* (Cinnarizinum)
ЭсКорди Кор		Левамлодипин* (Levamlodipinum)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.8. Механизм действия

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.

Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca2+, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).

Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая внутрь кардиомиоцита, Ca2+связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин, образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.

Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект. Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.

В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и восстановления.

При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами, практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу. Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем выше ЧСС, тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, замедляют AV проведение.

Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС, вызывает удлинение интервала QT и может провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Т-типа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа. При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20–30 меньше, чем чувствительность Т-каналов. Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами, обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.

Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на миокард, в т.ч. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца, причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.

Эффекты БКК. Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.

Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС, замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют «кардиоселективными» или «брадикардическими» БКК. Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или «вазодилатирующими» БКК. Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается ОПСС, понижается АД, повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и ОЦК.

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

Антиаритмический эффект. К БКК, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT. Антагонисты кальция могут угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений.