Использование двухступенчатого обратного осмоса для получения воды для инъекций. Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Фармацевтический факультет

Кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Курсовая работа

 

 «Использование двухступенчатого обратного осмоса для получения воды для инъекций. Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Проверила: старший преподаватель                                            Астахова Т.В.

 

 

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург

2012 год

 

Содержание

 

1. Введение…………………………………………………………..3
2. Система GMP……………………………………………………..3
3. Вода очищенная…………………………………………………..4
4. Предварительная подготовка и получение воды ля инъекций...6
5. Обратный осмос…………………………………………………..7
6. Двухступенчатый осмос…………………………………………10
7. Хранение и распределение воды для инъекций………………..13
8. Санация системы распространения воды для инъекций………16
9. Заключение……………………………………………………….17
10. Список использованной литературы……………………………18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Вода для фармацевтических целей относится к ключевым элементам, обеспечивающим безопасность изготавливаемых лекарственных средств. Без применения воды самого разного качества не обходится практически ни одно фармацевтическое предприятие или аптека. Она может использоваться как сырье, вспомогательный материал, а так же как энергоноситель на разных стадиях технологического процесса и для различных целей.

На фармацевтических производствах качество воды имеет четкие требования, которые строго контролируются. Для европейского рынка продукция должна соответствовать стандарту «Pharm. Eur. 5» или американскому станларту «USP 27», определяющего требования для очищенной воды и воды для инъекций. На фармацевтическом рынке РФ разработаны схожие нормы ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

Большой проблемой на сегодняшний день остается несоответствие в нормативных требованиях к воде, используемой в фармацевтическом производстве. В более чем 130 странах действует Американская Фармакопея, Европейская Фармакопея, 6-е издание которой вышло в 2007 году и имеет несколько принципиальных отличий от USP. Не следует забывать о других действующих стандартах, например Фармакопеи Японии, Индии, Китая и т.д.. Российские фармакопейные статьи на воду очищенную и воду для инъекций имеют ряд недостатков, поэтому большинство российских фармпроизводителей, которые ориентируются на требования GMP, контролируют воду также на соответствие Европейской фармакопее.

 

Система GMP

 

Международный стандарт GMP (good manufactured practice) включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать npeдприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа - от материала, из которого сделан пол в цеху, и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции.

GMP – это прежде всего вопрос  безопасности выпускаемых лекарственных  препаратов. GMP – это составная  часть государственной системы обращения ЛС. Сквозь правила GMP красной нитью проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.). К тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов[12] .

Табл. 1. Двенадцать принципов GMP.

Первый принцип	Постоянное совершенствование системы качества
Второй принцип	Гигиена, вовлечение персонала и понимание ключевых компетенций
Третий принцип	Надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы
Четвертый принцип	Системность и простота документации
Пятый принцип	Управляемые производственные процессы
Шестой принцип	Надежность и достоверность контроля качества
Седьмой принцип	Взаимодействие с партнерами
Восьмой принцип	Реакция на жалобы и эффективный отзыв продукции
Девятый принцип	Постоянная самооценка деятельности
Десятый принцип	Валидация процессов
Одиннадцатый принцип	Роль уполномоченного лица
Двенадцатый принцип	Принятие решений на основе фактов с учетом  потенциальных рисков по качеству

 

Современная концепция фармацевтической системы качества основана на подходе ICH, который заключается в том, что качество зарождается и подтверждается при фармацевтической разработке и оценке эквивалентности, обеспечивается на этапе переноса технологии и при промышленном производстве, оценивается и совершенствуется на протяжении всего жизненного цикла продукта. Данная концепция поддерживается тремя руководствами — ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q9 «Управление рисками по качеству» и ICH Q10 «Фармацевтическая система качества».

Валидация и квалификация систем очистки, хранения и распределения воды представляют собой фундаментальную часть GMP и образуют неотъемлемую часть инспектирования на соответствие правилам GMP [12]

 

Вода для инъекций

 

 

 Вода для инъекций - это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде предъявляется требования в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная (ВО) используется для:

 

• изготовления инъекционных лекарственных средств;
• изготовление инфузионных ЛП;
• мытья посуды (финишное ополаскивание);

 

 

  ВИ должна отвечать требованиям по ионной и органической химической, а также микробиологической чистоте (см. табл.1).

 

Табл.2 Показатели качества для воды для инъекций, очищенной воды, воды высокоочищенной по различным нормативным документам [11].

 

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из воды питьевой, источником которой является природная вода, важным моментом следует считать освобождение ее от присутствующих примесей.

Природная вода может содержать различные примеси:

 

• механические частицы (нерастворимые неорганические или органические примеси);
• растворенные вещества (неорганические соли, ионы кальция, магния, натрия, хлора, ионы серной и угольной кислот и др.);
• растворенные химически неактивные газы (кислород, азот);
• растворенные химически активные газы (диоксид углерода, аммиак);
• микроорганизмы (видимые, плесень, водоросли, вирусы, цисты);
• бактериальные эндотоксины (липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов);
• органические вещества (природные органические вещества (гуминовая кислота и др.) и загрязняющие органические вещества (промышленные сбросы, удобрения, пестициды и др.));
• коллоиды (железа ( Fe2O3 yH2O ), кремния ( SiO2 yH2O ), алюминия ( Al2O3 yH2O ) , образующие комплексные соединения с органическими веществами);
• остаточные дезинфицирующие вещества (хлор   хлорноватистая кислота   гипохлорит-ион, хлорамины и др.)

 

Используемая вода должна соответствовать требованиям на питьевую воду, регламентируемым СанПиН 2.1.4.1074.01 «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества». В зависимости от качества исходной воды, ее химического состава, возможных примесей в технологической схеме получения воды для инъекций большое значение имеет предварительная подготовка воды, которая может включать несколько стадий, таких как фильтрация, умягчение, ионный обмен, обратный осмос и др.

Выбор технологической схемы получения воды очищенной обусловлен:

 

• качеством исходной воды;
• выбором конечной стадии получения воды;
• требованиями, предъявляемыми к воде фармакопейными статьями;
• требованиями, предъявляемыми определенными стадиями (например, дистилляцией, обратным осмосом) к качеству подаваемой (исходной) воды;
• стадиями предварительной очистки, направленными на удаление примесей, содержание которых нормируется нормативной документацией или производителем фармацевтической продукции [9].

 

Предварительная подготовка и получение воды очищенной

 

Предварительная подготовка – это совокупность операций, направленных на получение воды такого качества, которое требуется для конечной стадии получения воды очищенной.

Получение – финишная стадия, обеспечивающая получение воды, соответствующей нормативным требованиям [9].

 

Рис.1. Схема получения воды для фармацевтических целей.

 

 

Согласно ФС 42-2619-97 воду очищенную можно получить дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом, комбинацией этих методов, или другим способом.

Табл. 3. Способы получения воды для фармацевтических целей по различным НД[7]

 

 

Установки раздельного ионного обмена утрачивают свою популярность ввиду сложности и небезопасности их регенерации. Смешанные ионообменники, не требующие регенерации, существенно увеличивают эксплутационные расходы.

В последнее время большое развитие получили системы обратного осмоса, как энергетически выгодный и относительно безопасный метод. Конструкция установок обратного осмоса должна обеспечивать минимизацию застойных зон и предотвращать возможность адсорбции биопленки на мембранах.

Для гарантированного качества воды очищенной применяются двухступенчатые системы обратного осмоса. Однако с каждым годом на мировом рынке растут требования к технологическому оборудованию в плане безопасности, автоматизации, обеспечению гарантии качества.

В Европе в последнее время получают распространение мембраны, выдерживающие тепловую обработку. Часто после двух ступеней обратного осмоса устанавливают электродеионизатор для снижения электропроводности воды.

Конструктивно установка обратного осмоса состоит из мембран, установленных в корпусах, и насоса высокого давления, обеспечивающего условия для разделения пермеата и концентрата в мембранном блоке. Для обеспечения оптимального режима эксплуатации и автоматизации процессов установки обратного осмоса должны быть укомплектованы контроллером, комплектом автоматических клапанов и контрольно-измерительных приборов [7].

 

Обратный осмос

 

Обратный осмос относится к методам разделения через мембрану также, как и ультрафильтрация, диализ, электродиализ и испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании перегородок (мембран), обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений.

Обратный осмос (гипрефильтрация) – это процесс перехода растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений. Этот метод был впервые предложен впервые Ч.Е. Рейдом для обессоливания воды.

Для получения воды методом обратного осмоса, нужно создавая избыточное давление, превышающее осмотическое, «заставить» молекулы диффундировать через полупроницаемую мембрану в направлении, противоположном прямому осмосу, т.е. со стороны высокоминерализованной воды в отсек чистой воды, увеличивая ее объем (рис.2) [4]:

 

Рис.2 Осмос и обратный осмос.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Осмос.

 
Обратный осмос 

 

Обратный осмос обеспечивает самый тонкий уровень фильтрации. Обратноосмотическая мембрана действует, как барьер для всех растворимых солей, неорганических молекул, органических молекул с молекулярной массой более 100, а также для микроорганизмов и пирогенных веществ. В среднем содержание растворенных веществ после стадии обратного осмоса снижается до 1-9%, органических веществ – до 5%, коллоидные частицы, микроорганизмы, пирогены отсутствуют. Вода, получаемая обратным осмосом, содержит минимальное количество общего органического углерода [10].

 

Рис. 3 Сравнительная эффективность методов фильтрации и обратного осмоса.

 

 

Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить простоту и независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты и значительно невысокие затраты на сервис и технический уход. Система водоподготовки достаточно легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке, не требует использования сильных химических реагентов и необходимости их нейтрализации.

При осуществлении осмотического процесса определенную проблему представляет выбор мембран. Он должен быть основан на требованиях, предъявляемых к водоподготовке, рабочим условиям и характеристикам, условиям санации, безопасности, источнику подаваемой в систему воды [10].

Рис. 4. Общий вид обратноосмотической установки

 

 

Для разделения применяют мембраны двух типов:

 

1. Пористые – с размером пор 10-4 – 10-3 мкм (1 – 10 А). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков ангстрем. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли.
2. Непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворятеся на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения не могут проникнуть через такую мембрану [4].

 

Химическая очистка мембран является несложной процедурой и состоит в обеспечении рециркуляции кислотного раствора, щелочного раствора при необходимости и дезинфицирующего раствора.

Обратный осмос обычно используется в системах получения воды для фармацевтических целей в следующих случаях:

• перед установками ионного обмена для снижения расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации;
• для получения воды очищенной, и как подготовительный шаг перед дистилляцией для получения воды для инъекций;
• как конечный этап для получения воды для инъекций (двухступенчатый осмос).

Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы. Метода недостаточной эффективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обычно оценку качества получаемой воды для инъекций проводят по апирогенности, проверяя ее на кроликах (ГФ) или с помощью LAL-теста. [4]

 

Двухступенчатый осмос.

 

Для получения воды для инъекций в последнее время за рубежом применяют двухступенчатую систему обратного осмоса. Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Пермеат подается на вторую ступень обратного осмоса и еще раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем питающая обратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему [9].

 

Рис. 5. Общая схема установки двухступенчатого осмоса.

 

Установки двухступенчатого обратного осмоса включают в себя [10]:

 

• насос многоступенчатый центробежный из нержавеющей стали;

• корпуса давления для мембранных элементов из нержавеющей стали или

стеклопластика;

• мембранные рулонные элементы;

• контур химической мойки мембранных элементов;

• шкаф управления с электросиловой аппаратурой и контроллером;

•дисплей отображения параметров температуры, электропроводности, расхода исходной и очищенной воды;

• трубопроводы и запорную арматуру из нержавеющей стали и пищевого пластика;

• приборы и аппаратуру контроля и управления;

• ультрафиолетовый стерилизатор;

• рама из нержавеющей стали.

 

Установки обратного осмоса комплектуются блоком предподготовки, в который при необходимости могут входить автоматические фильтры засыпного типа для обезжелезивания, умягчения и удаления органических примесей.

При использовании обратного осмоса, как предварительной ступени очистки воды, возможно использование одноступенчатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком содержании хлоридов в воде данная установка не сможет обеспечить качество получаемой воды, регламентированное Фармакопеей.

У этого метода есть свои недостатки. 

1. Обратный осмос не способен полностью удалять все примеси из воды и обладает низкой способностью к удалению растворенных органических веществ с очень малым молекулярным весом.

2. По сравнению с системами ионного обмена обратный осмос не позволяет значительно снизить удельную электропроводность, в частности из-за высокого содержания углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат в тех же количествах, что и в исходной воде. Во избежание этого, рекомендуется использовать анионообменные смолы перед обратноосмотическим модулем, либо декарбонизатор после модуля обратного осмоса.

3. Материал мембран является достаточно хрупким, возможно нарушение его целостности, и, вследствие этого, нарушение работы всей обратноосмотической установки. Поэтому чрезвычайно важен правильный выбор соответствующего материала мембран. При использовании мембран, не выдерживающих воздействие свободного хлора, возможным решением является предварительная установка угольного фильтра или дозирование соединений, содержащих натрия сульфит.

4. Обратноосмотические мембраны неустойчивы к воздействию высоких температур. Поэтому необходимо обеспечить охлаждение воды, если она поступает на установку нагретой.

5. Мембраны могут накапливать грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном потоке, т.е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти принудительный поток воды (автопромывка), который уносит отделенный материал, в связи с чем, наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат.

5. Некоторые вещества, такие как сульфаты бария, стронция, кальция карбонат, диоксид кремния, механические и коллоидные частицы могут забивать поры мембран. Блокирование мембран можно предотвратить использованием стадий предварительной очистки.

6. Примеси железа также могут стать причиной ухудшения работы системы обратного осмоса. При высоком содержании железа в питьевой воде, необходимо проводить осаждение железа с последующей фильтрацией.

Рис. 6. Снижение производительности мембранных аппаратов во времени при различных концентрациях железа в исходной воде, мг/л (1 - 5; 2 - 10; 3 - 15; 4 – 20)

 

 

7.  Получаемая этим методом вода холодная (большинство систем используют воду с температурой от 5 до 28 оС), что увеличивает возможность микробной контаминации.

Из выше сказанного следует, что для эффективной работы обратноосмотических установок необходимо учитывать качество исходной воды и осуществлять грамотный выбор методов ее предварительной обработки и конфигурацию системы в целом. [10]

 

Рис. 7. Наиболее популярная модель системы обратного осмоса.

 

Табл. 3. Качество воды исходной и прошедшей через систему очистки обратным осмосом.

Содержание	Исходная вода	Пермеат
Хлориды, мг/л	64	22
Сульфаты, мг/л	20	8
Солесодержание, мг/л	396	134
Общий органический углерод, мг/л	15,4	1,5
Органические галогены, мкг/м3	2000	51
Тригалогенометаны, мкг/м3	630	56
Щелочность, мг/л	283	85
Жесткость карбонатная, мг/л	284	22
Жесткость общая, мг/л	316	24
Цветность, градусы	38	2

 

Табл. 4. Микробиологическая чистота воды на разных стадиях водоподготовки.

Стадии водоподготовки	Количество микроорганизмов в 1 мл **
Исходная (питьевая) вода	< 10
Вода после умягчения	< 10
Вода после угольного фильтра	800
Вода после обратного осмоса	39
Вода после УФ-обработки	< 10
Вода после 4-х ступенчатой дистилляции	< 10

 

Табл.5 Содержание бактериальных эндотоксинов на разных стадиях водоподготовки.

 

Стадии водоподготовки	Содержание единиц действия эндотоксина в 1 мл, ЕДэ/мл
Исходная (питьевая) вода	Более 1
Вода после умягчения	Более 1
Вода после угольного фильтра	Более 1
Вода после обратного осмоса	0,25
Вода после УФ-обработки	<0,125
Вода после 4-х ступенчатой дистилляции	<0,03

* - Согласно требованиям Американской, Европейской Фармакопей содержание  бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций должно быть не более 0,25 ЕДэ/мл.

Хранение и распределение воды для инъекций

 

 

Основной задачей при проектировании системы хранения и распределения воды для инъекций является обеспечение постоянного движения воды в трубопроводе, отсутствии застойных зон, которые способствуют росту микроорганизмов и образованию биопленок на поверхностях. Современные системы хранения и распределения подразумевают под собой рециркуляционную систему с однонаправленным движением потока и возможностью полного удаления воды из трубопровода.

Критическими параметрами при хранении и распределении воды очищенной являются:

• температура;
• движение воды и ее скорость;
• давление;
• материалы трубопроводов и емкости для хранения.

Распределение и хранение воды для инъекций согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов - выше 80оС или ниже 15оС. Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы УФ-установками для контроля уровня микроорганизмов в воде.

Системы распределения могут быть:

а) холодными тупиковыми - в случае незначительного времени между производством и потреблением воды очищенной (не более 1 часа) и небольшом количестве точек ее потребления (не более двух);

б) горячими закольцованными - при необходимости потребления воды очищенной при высоких температурах или при большой протяженности системы распределения (более 50 м).

в) холодными закольцованными - во всех остальных случаях.

Движение воды в трубопроводе должно быть турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с, при этом ни одна часть трубопровода не должна находиться в горизонтальном положении, а точки отбора воды должны быть оборудованы мембранными вентилями (санитарного исполнения) и спроектированы с учетом правила шестикратного диаметра.

 

Рис.8 Строение тройника в точке отбора воды

 

 

При правильном проектировании системы распределения критическим является правильный выбор оборудования для достижения необходимого давления воды в сети и в точках разбора. При этом необходимо учитывать потери давления при трении воды о стенки трубопровода, потери в местах соединений, поворотов, подъемов распределительной петли и др. Необходимо учитывать среднесуточное, среднечасовое и пиковое потребление воды. При увеличении пиковых расходов воды необходимо организовывать семафорную систему разбора [8].

При хранении воды происходит повторное ее загрязнение ионами, органическими примесями, микроорганизмами и др. Хранясь в резервуаре, вода постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества из воздуха. Для этого используются резервуары, сконструированные из материала с минимальным экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также необходимо предусмотреть возможность снижения роста бактерий.

В соответствии с требованиями ГФ и GMP воду очищенную хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений с исключительно гладкой поверхностью (менее 0,8 Ra ) и защитой надежным фильтром от бактерий, пыли. Емкость хранения должна быть оптимально подобрана, чтобы обеспечить оборот воды по системе рециркуляции от 1 до 5 раз в час. Вода из емкости при необходимости должна полностью сливаться. Поэтому во избежание застойных зон емкость должна устанавливаться вертикально, и высота должна составлять 2 диаметра [9].