Несовместимость лекарственных средств

Содержание 

1. Введение

       За  истекшие 11 лет произошли коренные изменения всей системы лекарственного обеспечения страны, обусловленные многими причинами, в первую очередь — переходом на рыночную экономику и появлением частных промышленных и аптечных предприятий. В связи с этим резко снизилось количество производственных, нерентабельных в новых условиях аптек, при одновременном значительном увеличении разнообразных, преимущественно торговых, аптечных предприятий. Этому в большей мере способствовало и сокращение до минимума производства лекарственных веществ (субстанций) в России и бывших республиках СССР и сокращение или прекращение межпроизводственных связей, а также мощный поток импортных лекарственных средств и БАД, захлестнувший аптеки России. В результате этих изменений аптеки изготавливают сейчас вряд ли более 5—10 % от всех отпускаемых ими лекарственных препаратов.

       Одновременно  с приведенными выше изменениями произошла и соответствующая трансформация всего законодательства в области лекарственных средств, что нашло отражение в Федеральном законе «О лекарственных средствах» и во многих нормативных документах по организационно-управленческим вопросам, связанным с обращением лекарственных средств. Кроме списков А и Б, наркотических и общего списка появились новые списки: ядовитых, сильнодействующих, психотропных и др. Из ассортимента лекарственных средств за эти годы исключен ряд наименований, одновременно введены новые отечественные и импортные лекарственных средств. Весьма возрос безрецептурный отпуск лекарственных средств, особенно — с учетом широко распространенных нарушений правил их отпуска. Значительно изменился порядок назначения лекарственных средств и выписывания на них рецептов, предельно допустимое для выписывания количество лекарственных средств на рецепт, перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету, порядок отпуска лекарственных средств в аптечных учреждениях и др.

       В связи с прогрессом фармацевтической науки и технологии возросли требования к условиям производства лекарственных средств на крупных предприятиях, их изготовлению в аптеках, а также обеспечению качества.

       Ясно, что описанные выше изменения  в сфере лекарственного обращения потребовали существенного пересмотра прежнего материала и внесения многих изменений и дополнений.

2. Общие вопросы несовместимости ингредиентов лекарств

1. Причины многокомпонентности лекарств 
   

       В настоящее время при лечении  большинства заболеваний в качестве основного лечебного средства используется лекарственная терапия. При этом, как правило, применяются многокомпонентные лекарственные препараты или их сочетания.

       Это обусловлено рядом следующих  объективных причин:

1. При лечении многих заболеваний необходимо использовать лекарственные средства как этиотропного, так и патогенетического действия. Например, при лечении бронхита назначают как антимикробные средства (сульфаниламиды и антибиотики), так и отхаркивающие препараты (натрия бензоат, терпингидрат, пертуссин).
2. Для многих больных, в особенности, пожилого и старческого возраста, характерно наличие одновременно нескольких заболеваний, например, сердечно-сосудистой и нервной системы, желудочно-кишечного тракта.
3. При лечении некоторых заболеваний врач старается использовать несколько лекарственных средств, имеющих различный механизм действия, отличающихся своей фармакокинетикой или относящихся к различным химическим классам. Этим обусловлено, например, одновременное назначение в одном рецепте двух антибиотиков, сочетание нескольких гипотензивных средств (дибазол, папаверин) и др.
4. Во многих случаях поликомпонентность прописей обусловлена необходимостью использовать взаимодействие лекарственных веществ в организме с целью усиления их эффекта за счет синергизма, уменьшения или блокирования какой-либо стороны фармакологического действия одного лекарственного вещества другим за счет антагонизма.
5. Немаловажную роль играет и стремление уменьшить количество приемов или количество введений лекарственных препаратов, особенно если это связано с болевыми или неприятными ощущениями, а также требует специальных устройств и особых условий, например, при инъекционном, в особенности инфузионном, пути введения. Возможность одновременного введения нескольких лекарственных средств позволяет также экономить труд младше го медицинского персонала.

       6. В любом лекарственном препарате с целью придания ему соответствующей формы, необходимой для применения, хранения и достижения желаемого терапевтического эффекта, обеспечения стабильности, корригирования вкуса и запаха и др. используют разнообразные вспомогательные вещества. Большинство причин, обусловливающих необходимость применения многокомпонентных лекарственных препаратов, были изложены еще в XI веке выдающимся врачом, естествоиспытателем, ученым и философом Али Ибн Синой (Авиценной). 

2. Рациональные  прописи лекарств

       Таким образом, широкое использование  комбинаций нескольких лекарственных и вспомогательных веществ или нескольких лекарственных препаратов имеет объективные причины и обусловлено стремлением врачей к рациональности и эффективности лекарственной терапии.

       Если  указанные выше цели достигаются, то комбинированное применение лекарственных средств оправдано. В медицине с успехом широко используются множество научно обоснованных и всесторонне проверенных как в экспериментах на животных, так и в клинических условиях, прописей и сочетаний лекарственных препаратов. Большое количество этих препаратов, успешно зарекомендовавших себя в практической терапии, выпускается в промышленном масштаб.

       В качестве примера можно привести препарат «Корвалол», содержащий этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты, натриевую соль фенобарбитала, мятное масло, спирт и воду, и обладающий спазмолитическим, седативным, сосудорасширяющим, а при больших дозах — легким снотворным действием; многочисленные поливитаминные препараты—«Аевит», «Пентавит», «Декамевит» и другие; обладающие комплексным воздействием на организм композиции антибиотиков с гормонами, например, мазь «Гиоксизон», содержащая окситетрациклина гидрохлорид и гидрокортизона ацетат и сочетающая противомикробное действие антибиотика с противовоспалительным эффектом кортикостероида.

       Ингредиенты многих тысяч рациональных сочетаний  лекарственных веществ не реагируют между собой при изготовлении и хранении, а их взаимодействие в организме способствует достижению желаемого терапевтического эффекта. 

3. Экстемпоральная рецептура

       Однако, наряду с лекарственными препаратами, созданными на строго научной основе и выпускаемыми промышленными предприятиями, значительная часть лекарственных препаратов изготовляется непосредственно в аптеках по рецептам врачей. Это — так называемая экстемпоралъная рецептура, составляющая порой значительную часть всех отпускаемых аптекой лекарств.

       Наличие экстемпоральной рецептуры обусловлено  рядом объективных и субъективных причин: необходимостью индивидуальной и возрастной дозировки лекарственных средств, многообразием сочетаний различных заболеваний и особенностей их протекания, необходимостью использования разнообразных лекарственных форм, появлением новых лекарственных веществ, для которых еще не разработаны некоторые лекарственные формы, отсутствием в аптеке тех или иных готовых лекарственных средств, небольшими сроками хранения отдельных лекарственных препаратов и др.

       Прописывая  новый лекарственный препарат, врач не всегда учитывает возможность взаимодействия ингредиентов составленной им прописи. Это может привести к утрате лекарственным средством ожидаемых свойств, в первую очередь, фармакотерапевтических, а также нанести вред больному. 

4. Примеры несовместимых  сочетаний

       Рассмотрим несколько примеров таких сочетаний:

       1. Возьми: Глицерина 10,0

       Вазелина 10,0

       Смешай. Дай. Обозначь. Обрабатывать кожу.

       Мазь  расслаивается. Глицерин в указанном  соотношении не смешивается с  вазелином. При добавлении к вазелину 5 % безводного ланолина образуется однородная мазь.

       2. Возьми: Раствора Люголя 20 мл

       Папаверина  гидрохлорида 0,2

       Смешай. Дай. Обозначь. По 5 капель 2 раза в день внутрь. Водный раствор Люголя содержит 1 часть йода, 2 части калия йодида и воды до 20 мл. Поэтому уже при  изготовлении лекарства образуется за счет химического взаимодействия осадок полийодида папаверина, ограниченно растворимого в воде. Лекарство отпускать нельзя, так как образуется новое, не фармакопейное вещество, которое невозможно точно дозировать.

       3. Возьми: Настоя листьев наперстянки 0,5 — 200 мл

       Кислоты хлористоводородной 4 мл

       Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день. При изготовлении и хранении этого лекарства не наблюдается  видимых изменений его свойств. Однако фармакологическое исследование биологической активности препарата показывает, что за счет протекающего без видимых проявлений гидролиза сердечных гликозидов наперстянки активность его уже через несколько часов уменьшается вдвое, а через сутки — на 80 %. Лекарство изготовлению не подлежит.

       4. Возьми: Тетрациклина гидрохлорида 50000 ЕД

       Кальция карбоната 0,5

       Смешай, пусть будет сделан порошок.

       Дай таких доз числом 10.

       Обозначь. По 1 порошку 4 раза в день.

       При изготовлении и хранении лекарства  по данной прописи взаимодействия ингредиентов не наблюдается. Однако при его приеме после растворения карбоната кальция в кислой среде желудочного сока образуются ионы кальция, реагирующие с тетрациклином с образованием трудно растворимого комплекса, что приводит к значительному уменьшению всасывания антибиотика. Лекарство по данному рецепту не изготовляется.

       5. Возьми: Стрептоцида 0,3

       Анестезина 0,2

       Смешай. Дай. Обозначь. По 1 порошку 5 раз в  день.

       Прямого физико-химического или химического  взаимодействия ингредиентов этого лекарства как при изготовлении и хранении, так и при приеме внутрь не происходит. Однако за счет конкурентного антагонизма сульфаниламида с производным парааминобензойной кислоты практически не проявляется антибактериальная активность стрептоцида.

       Таким образом, как видно уже из приведенных примеров, в результате прямого химического или физико-химического взаимодействия ингредиентов лекарств или их опосредованного взаимодействия в организме могут происходить значительные изменения тех или иных важных свойств препарата, образование новых соединений, разложение отдельных ингредиентов, изменение внешнего вида лекарства, исчезновение его терапевтической эффективности, потеря возможности точного дозирования и др. 

5. Относительный характер несовместимостей.

         Затруднительные и нерациональные прописи 

       Несовместимость ингредиентов лекарств нельзя рассматривать  как абсолютную. Она часто носит относительный характер и зависит от конкретного состава прописи, содержания ингредиентов, соотношения действующих и вспомогательных веществ, растворителей, вида лекарственной формы, предписанной рецептом технологии, условий хранения, применения и т. д. Изменение врачом или провизором одного из этих факторов позволяет часто превратить несовместимое сочетание в совместимое.

       Несовместимые сочетания нередко трудно отличить от так называемых затруднительных прописей. К последним относят те случаи, когда для изготовления лекарств необходимо применить определенные технологические приемы, не совпадающие с обычно используемыми. Поэтому при первом рассмотрении эти случаи могут быть ошибочно отнесены к несовместимостям, хотя лекарство и может быть приготовлено без каких бы то ни было изменений его состава. Так, например, при изготовлении лекарства по рецепту 6:

       6. Возьми: Цинка оксида 10,0

       Кислоты салициловой 4.0

       Глицерина 6,0

       Воды  очищенной 40 мл

       Смешай. Дай. Обозначь. Смазывать кожу.

       салициловая кислота реагирует с цинка  оксидом с образованием быстро затвердевающего салицилата цинка. Это не происходит, если цинка оксид и салициловую кислоту диспергировать раздельно с соблюдением правила Дерягина, а затем объединить образовавшиеся суспензии.

       Между затруднительными прописями и несовместимыми сочетаниями ингредиентов лекарств нередко трудно провести границу. Одна и та же пропись может оказаться несовместимой для малоопытного провизора или фармацевта и быть выполнимой для специалиста, хорошо знающего физические, физико-химические, химические свойства ингредиентов лекарств, фармацевтическую технологию, фармакологию и умеющего пользоваться справочной литературой, а при необходимости — провести экспериментальную проверку совместимости или путей устранения несовместимости.

       В литературе встречается также термин «нерациональные прописи». Сюда относят  те случаи несовместимых сочетаний, когда за счет взаимодействия ингредиентов ослабевает или исчезает терапевтический эффект, теряются лечебные свойства лекарства, однако ядовитых или вредных веществ не образуется. Так, при изготовлении лекарства по рецепту 7:

       7. Возьми: Натрия салицилата 6,0

       Раствора  кальция хлорида 10 % 100 мл Смешай. Дай. Обозначь.

       По  одной столовой ложке 3 раза в день.

       при смешивании ингредиентов образуется значительный осадок малорастворимого кальция салицилата. Осадок этот неядовит, и в литературе дается рекомендация отпустить данную нерациональную пропись с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».

       Однако  сданной рекомендацией согласиться  нельзя. Кальция салицилат — не является фармакопейным лекарственным веществом, и врач, прописывая лекарство, рассчитывал на действие именно кальция хлорида и натрия салицилата. Поэтому указанную пропись следует считать несовместимой.

       Проблема  совместимости ингредиентов лекарств - одна из основных в фармации и медицине. Задача аптечных работников заключается  не только в том, чтобы предотвращать грубые ошибки и отпуск больному опасного для его здоровья лекарственного средства, но и обеспечивать их высокое качество и эффективность. Следовательно, исходя из этого, нельзя отпускать больным лекарства по так называемым «нерациональным» прописям, которые, даже если и безвредны, мало эффективны или неэффективны. 

6. Юридический аспект вопроса

       Вопрос  о том, как должен поступать работник аптеки, провизор при поступлении в аптеку рецепта с несовместимой прописью, закреплен юридически приказом МЗ РФ от 23.03.99 № 328. В нем указывается, что рецепт, не отвечающий хотя бы одному из требований, перечисленных в разделе 2 приложения № 1 приказа № 328 или содержащий несовместимые сочетания лекарственных веществ, считается недействительным. В случае возможности согласования изменений прописи с медицинским работником, выписавшим рецепт, лекарственный препарат может быть изготовлен и отпущен больному. Предлагая медицинскому работнику способ исправления прописи, необходимо помнить, что согласно приказу МЗ РФ № 328, если в рецепте выписаны наркотические, психотропные, сильнодействующие или ядовитые лекарственные средства, а также апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, гоматропина гидробромид, дикаин, серебра нитрат, пахикарпина гидройодид, анаболические гормоны в смеси с другими ингредиентами, то запрещается отпускать их не в составе лекарственного средства. Это может быть сделано лишь при наличии соответствующего рецепта врача.

       Согласно  требованиям указанного приказа, все  неправильно выписанные рецепты остаются в аптеке, погашаются штампом «Рецепт недействителен» и регистрируются в специальном журнале с последующим сообщением о них руководителю соответствующего ЖГУ для принятия мер дисциплинарного воздействия к работникам, нарушающим правила выписывания рецепта. Указано также, что «лечащий врач, в т.ч. частнопрактикующий, специалист со средним медицинским образованием несет ответственность в соответствии с законодательством РФ за необоснованно и/или неправильно выписанный им рецепт».  

3. Классификация несовместимостей

       По  месту протекания взаимодействия ингредиентов лекарств все несовместимости могут быть разделены на 2 большие группы: несовместимости, протекающие in vitro, т. е. при изготовлении и хранении лекарств, и несовместимости, протекающие in vivo, т. е. в организме больного. По характеру взаимодействия ингредиентов в первом случае могут быть выделены физико-химические и химические несовместимости. В организме могут наблюдаться физико-химические, химические, а также фармакодинамические и фармако-кинетические несовместимости.

       Несовместимости протекают с внешними проявлениями, явно, или без последних — скрыто. Явные несовместимости могут быть определены органолепти-чески по появлению помутнения, осадка, разделению фаз, изменению вязкости, консистенции, цвета, выделению газа, изменению запаха, вкуса и др. Скрытые несовместимости не определяются органолептически. Их можно выявить лишь с применением физико-химических, химических или биологических методов.

4. Физико-химические несовместимости

       К физико-химическим песовместимостям относят  несовместимости, связанные с физико-химическими взаимодействиями ингредиентов лекарств и протекающие без химических процессов. Они обусловлены водородными связями или Ван-дер-Ваальсовыми силами (диполь-дипольным и диполь-молекулярным взаимодействием, дисперсионным эффектом и др.).

       Эти взаимодействия могут привести к  изменению агрегатного состояния, консистенции, однородности, потере возможности дозирования, уменьшению или исчезновению терапевтической эффективности лекарства и др.

       Наиболее  частыми проявлениями физико-химических несовместимостей являются: нерастворимость или ограниченная растворимость ингредиентов лекарства, несмешиваемость жидких ингредиентов; коагуляция коллоидных растворов; расслоение эмульсий; отсыревание порошков; образование эвтектических смесей; изменение консистенции мягких лекарственных форм; адсорбция и комплексооб-разование, которые часто протекают скрыто и внешне не проявляются. 

1. Нерастворимость ингредиентов лекарств

       Для повышения биологической доступности лекарственных веществ их целесообразно применять в виде растворов, где они находятся в максимально диспергированном состоянии (молекулы или ионы). При низкой растворимости лекарственные вещества отпускаются и в виде суспензий. При этом дня соблюдения точности дозирования и обеспечения безопасности лечения суспензии должны быть седиментационно, агрегативно и конденсационно устойчивыми.

       В случае наличия в лекарственном  препарате быстро оседающего осадка с веществами списка А, Б, наркотическими, психотропными, ядовитыми, сильнодействующими или грубодисперсного осадка, пристающего к стенкам и дну флакона, он отпуску не подлежит.

       Однако  при образовании достаточно седиментационно  устойчивых, мелкодисперсных, точно дозируемых суспензий лекарственных веществ общего списка, а в отдельных случаях — даже списка Б, препараты могут быть отпущены с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать». Это относится к суспензиям сводными и неводными растворителями, как для внутреннего, так и для наружного применения.

       Преодоление рассматриваемого вида несовместимостей нередко требует нахождения сведений о растворимости лекарственных  веществ. Эти данные приведены в  частных фармакопейных статьях и ряде руководств и справочников.

       Наличие осадков в лекарствах может быть вызвано различными причинами.

       А. При составлении врачом прописи не учтена растворимость лекарственного вещества в используемом растворителе. В результате в рецепте указано количество растворителя, недостаточное для полного растворения лекарственного вещества.

       8. Возьми: Раствора цинка сульфата 0,5 % -10 мл

                                 Левомицетина

                    Кислоты борной по 0,2

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    Глазные капли. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.

       9. Возьми: Настоя корневищ с корнями валерианы 6,0—180 мл

                    Натрия бромида 4,0

                    Фенобарбитала 1,0

                    Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

       В рецепте 8 не учтено, что растворимость  левомицетина в воде составляет 1 : 400 (в рецепте концентрация равна 1 : 50). Следовательно, при изготовлении лекарства в 10 мл воды растворится не более 0,025 г левомицетина, остальное количество будетв осадке. Данные глазные капли с осадком отпускать нельзя. По согласованию с врачом концентрация левомицетина в каплях должна быть снижена до 0,02 %.

       В рецепте 9 не принято во внимание, что растворимость фенобарбитала составляет 1:1100 (в рецепте требуется 6,1 : 1100). Для изготовления микстуры по данной прописи рекомендуют растворить фенобарбитал в воде в присутствии 1 г натрия гидрокарбоната при слабом нагревании, затем в охлажденном растворе растворить натрия бромид и прибавить жидкий экстракт валерианы. Однако следует учесть, что в слабощелочной среде может измениться окраска микстуры. Кроме того, при растворении фенобарбитала в горячем растворе натрия гидрокарбоната при высокой температуре может протекать гидролиз фенобарбитала. Поэтому более целесообразно отпустить фенобарбитал в виде таблеток или порошков, согласовав это с врачом.

       Аналогично  к несовместимым относятся сочетания  глицерина с нерастворимым в нем ментолом (в каплях для носа), меди сульфата и цинка сульфата со спиртовыми растворами, калия бромида с настойками, содержащими высокие концентрации спирта, камфоры с водными растворами и др.

       10. Возьми: Ментола 0,1

           Глицерина 10,0

           Смешай. Дай. Обозначь.

           Капли в нос.

       Ментол  мало растворим в глицерине (1 : 500). Образующаяся крупнокристаллическая суспензия неустойчива и вызывает раздражение слизистой оболочки. Добавление стабилизаторов (желатозы, МЦ) повышает устойчивость суспензии, но снижает ее терапевтический эффект. Лекарство по данному рецепту не изготавливают.

       Б. Ухудшение растворимости лекарственного вещества с образованием осадка наблюдается, если при изготовлении лекарственного препарата происходит изменение состава растворителя.

       11. Возьми: Раствора йода спиртового 10 % — 0,5 мл

                    Раствора кислоты  борной 2 % — 100 мл

                    Смешай. Дай. Обозначь. Глазная примочка.

       Растворимость йода в воде составляет 1 : 3500. При  добавлении спиртового раствора йода к водному раствору борной кислоты йод, вследствие изменения состава растворителя, выделяется в виде мелких кристаллов, что делает невозможным использование данного лекарства. Это не происходит при сочетании водного раствора с 5 % спиртовым раствором йода, так как йод находится в нем в виде водорастворимой комплексной соли с калия йодидом.

       12. Возьми: Раствора борной кислоты 2 % — 50 мл

                    Спирта камфорного 10 мл

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    Протирать кожу лица.

       При изготовлении лекарственного препарата  по данной прописи образуется белый осадок камфоры. Концентрация этанола в 60 мл получаемого препарата составит 10,5 %. Как видно из табл. 1 камфора начинает осаждаться из ее 2 % раствора уже при уменьшении концентрации этанола до 26,8 %, т.е. в данном случае будет образовываться суспензия.

       Для стабилизации суспензии рекомендуется использовать твин-80 и 0,2 % раствор метилцеллюлозы. 1 г камфоры растирают в ступке с 2 каплями твина-80 и смывают 25 мл 4 % раствора борной кислоты во флакон для отпуска, затем прибавляют 25 мл 0,4 % раствора МЦ и 9 мл 70 % этанола. Получается легко ресуспендируемая взвесь, которую можно использовать в течении 2 недель.