Несовместимые сочетания лекарственных средств

Содержание:

1.Введение………………………………………………………………………………..3

Часть I (теоретическая)

2.Общая характеристика и причины появления несовместимостей…………………5

3.Классификация несовместимостей……………………………………………………8

4.Физико-химическая несовместимость……………………………………………….10

5.Химическая несовместимость и пути ее предотвращения…………………………22

6.Правила работы провизора при выявлении и преодолении несовместимостей…29

Часть II (практическая)

7. Анализ рецептуры…………………………………………………………………..32

8.Заключение…………………………………………………………………………….42

9.Литература……………………………………………………………………………..43

                                                   Введение

       Цели и задачи.

       Целью данной работы является изучение всех видов фармацевтической  несовместимости в лекарственных формах, встречающихся при изготовлении по прописям врача, а также рассмотреть возможные способы преодоления несовместимостей.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие  задачи:

1. Изучить причины возникновения фармацевтических несовместимостей.

2. Изучить виды фармацевтических несовместимостей.

       а) Изучить несовместимости возникающие до приема лекарств – фармацевтические.

       б)Изучить несовместимости протекающие в организме – фармакологические.

3. Изучить возможные способы преодоления этих несовместимостей.

        Ассортимент лекарственных препаратов постоянно пополняется значительным количеством синтетических препаратов, антибиотиков, витаминов, ферментов, гормонов и др., причем многие из указанных  лекарственных средств, применяются в медицинской практике в самых разнообразных сочетаниях. Современные рецепты являются главным образом сложными прописями. Обычно, прописывая сложный состав, врач чаще всего предусматривает усиление специфического действия ингредиентов, что принято называть фармакологическим синергизмом, или потенцированием.

     В некоторых же случаях комбинирование предусматривает ослабление или даже полное уничтожение действия, чаще всего побочного, одних веществ, другими, т. е. разумное использование фармакологического антагонизма некоторых лекарственных веществ, для достижения желательного терапевтического действия. Таким образом, научно обоснованное комбинирование лекарственных веществ в виде тех или иных лекарственных форм имеет своей целью обеспечить максимальный терапевтический эффект лекарства.

    Вместе с тем, в фармацевтической практике встречаются прописи с необоснованным сочетанием лекарственных веществ, т. е. без должного учета физико-химических свойств ингредиентов, их физиологического действия и без учета возможного взаимодействия между компонентами, как в момент приготовления, так и в период хранения и даже применения лекарства.

   Такое комбинирование лекарственных веществ и приводит к образованию несовместимых смесей, в которых вследствие взаимодействия между ингредиентами, не предусмотренного врачом, происходят изменения их физико-химических свойств или фармакологического воздействия на организм. В результате такого взаимодействия могут образоваться продукты с ослабленным лечебным действием или вовсе не обладающие терапевтическим эффектом.

  Взаимодействие может привести к образованию новых, более ядовитых по сравнению с исходными, продуктов. Такие сочетания лекарственных веществ являются несовместимыми.

   Проверку совместимости выписанных в рецепте лекарственных веществ осуществляет провизор по приему рецептов в процессе фармацевтической экспертизы рецепта, а также фармацевт или провизор-технолог, изготавливающий лекарственную форму.

    Провизор и фармацевт должны знать несовместимые сочетания лекарственных средств, в лекарственных формах и уметь их выявлять в процессе фармацевтической экспертизы рецепта и по возможности устранять. Универсального способа преодоления несовместимости в смесях лекарственных форм  не существует. В каждом конкретном случае фармацевт должен сам изыскивать способы и средства для решения задачи, исходя из знаний физико-химических свойств компонентов лекарств.

                                         Теоритическая часть   

     Общая характеристика и причины появления несовместимостей

  Фармацевтической несовместимостью  называют такие сочетания ингредиентов  в прописях рецептов, которые  могут быть обусловлены физико-химическими  свойствами или химическими процессами взаимодействия лекарственных веществ между собой, со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или приеме препарата. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе приготовления и хранения лекарственных препаратов. Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным, и лекарство по нему отпускать нельзя. К этой же группе относятся неясные, нечеткие и неточно выписанные рецепты.

    Если в аптеку поступает рецепт, в котором прописаны несовместимые лекарственные средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному (приказ №110 от 12.02.07). Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, — обязанность провизора. В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям. Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовместимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры применяемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта. Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики.

    Причины появления несовместимых сочетаний. Изготовление препаратов по магистральным прописям врачей, позволяет решать проблему индивидуального подхода в лечении конкретного больного, назначать высокоэффективные препараты, промышленный выпуск которых не может быть обеспечен в силу ограниченного срока хранения. Магистральные прописи требуют особого внимания при проведении фармацевтической экспертизы рецепта, так как могут содержать несовместимые сочетания ингредиентов. Появление несовместимых сочетаний в прописях рецептов,  могут происходить по разным причинам.

1. Отсутствие необходимой  информации в нормативных документах, справочных изданиях, научной литературе  о физико-химических и фармакологических  свойствах новых лекарственных и вспомогательных веществ; взаимодействии лекарственных веществ между собой и со многими вспомогательными веществами; механизмах физико-химического, химического взаимодействия и фармакологического действия при сочетании веществ и препаратов в одной прописи.

2. Некомпетентность врача,  провизора и фармацевта, незнание  ими физико-химических и фармакологических  свойств ингредиентов прописи  и механизмов их взаимодействия.

3. Сложность прогнозирования  веществ в многокомпонентных  составах.

4. Неумение провизора  и фармацевта распознать «скрытую  несовместимость», отрицательный результат который не имеет видимых ( визуальных) проявлений или может проявиться у пациента дома в ЛПУ при хранении ( особенно в неблагоприятных условиях), в организме больного в среде биологических жидкостей.

  О взаимодействии  компонентов препарата в случае  несвоевременного выявления фармацевтической  несовместимости можно судить  по следующим признакам:

а) изменение агрегатного  состояния;

б) изменение характера дисперсионной системы;

в) изменение цвета состава  в процессе или после изготовления;

г) выделение газа и появление  запаха, не свойственного ингредиентам прописи;

д) воспламенение, взрыв смеси;

е) изменение фармакологического действия, появление токсических  свойств ( во всех случаях, особенно – в случаях фармацевтической несовместимости без видимых внешних проявлений или при взаимодействии ингредиентов прописи с компонентами биологических сред организма.

Отрицательные результаты взаимодействия. Взаимодействия в случае несвоевременного выявления фармацевтической несовместимости приводят, как правило, к крайне отрицательным результатам:

а) невозможности верного  дозирования;

б) потере, ослаблению или  изменению фармакологического эффекта;

в) усилению побочного или  появлению токсического действия;

г) переходу болезни в  хроническую стадию в случае потери или ослабления фармакологического эффекта препарата.

                     Классификация несовместимых сочетаний

   Несовместимость лекарственных средств - ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

  Различают две большие  группы несовместимых сочетаний ингредиентов: фармакологическую и фармацевтическую несовместимость.

  Фармакологическая несовместимость – это такое сочетание лекарственных веществ или препаратов, которое проявляется на уровне фармакодинамических и , фармакокинетических механизмов фармакологического действия препарата в организме человека и сопровождается ослаблением, потерей или изменением фармакологического действия, появлением побочного действия или токсического эффекта.  Изменения, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости.

  Фармацевтическая несовместимость.  Обусловлена физическими, физико- химическими или химическими процессами, которые могут иметь место при изготовлении, хранении или при приеме изготовленного препарата в среде биологических жидкостей организма. Они проявляются изменением агрегатного состояния, характера дисперсионной системы, структурно- механических свойств, образованием продуктов реакции неэффективных или более токсичных чем исходные вещества, что влечет за собой нарушение точности дозирования, образование состава, неэффективного или токсического для больного. Часто процессы могут быть усилены факторами внешней среды и биологических сред организма.

   Несовместимые сочетания  могут встречаться в любой  лекарственной форме, но проявляются  в них по – разному. Наиболее активно процессы протекают в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой, особенно в жидкостях, подвергающихся термической стерилизации. К таким лекарственным формам относят растворы: для инъекций, офтальмологический, для новорожденных.

    Фармацевтическая несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

а) физическая или физико-химическая несовместимость;

б) химическая несовместимость.

  Нерациональные прописи  и затруднительные случаи изготовления  препаратов. Часто сочетания, в которых протекают процессы взаимодействия с образованием не токсичных для организма продуктов реакции, но с ослаблением или потерей требуемого фармакологического эффекта, называют нерациональными. Однако, учитывая, что больной человек должен быть огражден от применения неполноценных или бесполезных препаратов, так как это ведет к задержке лечебного процесса, переводу заболевания в хроническое состояние и появлению различного вида осложнений, нерациональные сочетания ингредиентов также следует считать несовместимыми.

   К числу затруднительных  прописей относят сочетание ингредиентов, взаимодействие между которыми носит потенциальный характер и может быть предотвращено путем изменения технологического процесса или добавлением минимального количества вспомогательных веществ.

   Несовместимость  зависит от количественного соотношения  ингредиентов, технологии изготовления, влияния факторов внешней среды, условий хранения. Встречаются прописи препаратов, в которых лечебный эффект обусловлен именно продуктами реакции. Примерами могут служить жидкость Демьяновича ( растворы хлористоводородной кислоты и натрия тиосульфата), «шипучие» суппозитории, слабительное действие которых обусловлено выделяющимся углерода диоксидом; глицериновые суппозитории, слабительное, действие которых обусловлено образующимся натрия стеаратом; эвтектические смеси порошков, которые отпускаются в качестве зубных капель; разложение гексаметилентетрамина при пероральном применении в кислой среде желудка до образования антисептика формальдегида и др.

                       Физико – химическая несовместимость

  Этот вид несовместимости  обусловлен физико – химическими процессами, которые изменяют либо агрегатное состояние, либо характер дисперсной системы, однородность, структурно - механические и термодинамические свойства системы, что ведет к нарушению верности дозировки, изменению фармакологического эффекта, т.е. к невозможности изготовления и отпуска препарата.

  Увлажнение порошков. Это процесс образования смеси, более гигроскопичной, чем исходные компоненты прописи. Чаще всего увлажняются смеси, содержащие в различных сочетаниях кислоту аскорбиновую, ацетилсалициловую, эуфиллин, гексаметилентетрамин, димедрол, натрия салицилат, натрия гидрокарбонат, сахар белый, глюкозу, кофеин и его соли.

   На увлажнение  влияют: влажность исходных ингредиентов, длительность измельчения, размер частиц, относительная влажность воздуха в помещении, температура воздуха, вид упаковочного материала.

   1)Влажность исходных компонентов смеси. Если хотя бы один из компонентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влажность 3-5% и более, смесь теряет сыпучесть уже непосредственно в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин. Учитывая большое содержание воды в кристаллогидратах, их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступках.

  2) Длительность измельчения и полученный размер частиц. Длительное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измельчения увеличивается энергия Гиббса, стремление которой к минимуму приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воздуха.

   3)Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60%. Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки. Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значениях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлажнятся даже в эксикаторе.

   4)Температура воздуха. Чем выше температура окружающей среды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускорится при понижении температуры в процессе хранения.

   5)Вид упаковочного  материала. В ряде случаев удается  продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно  выбрав упаковочный материал. Так  порошки, содержащие гексаметилентетрамин, стрептоцид, и кофеин – натрия бензоат, упакованные в простые капсулы, увлажняются через 10-12ч, упакованные в вощеные капсулы – сохраняют сыпучесть в течение 4- 5 дней.

  Увлажнение, вызванное  повышенной исходной влажностью  ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугубляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в результате химической реакции между ингредиентами в присутствии влаги, выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов.

    Смесь эуфиллина  и аскорбиновой кислоты после  сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая реакция образования комплекса этилендиамина аскорбината, который быстро окисляется. Порошки приобретают желтую окраску.

Пример:

Rp: Euphyllin 0,1

       Acidi ascorbinici 0,1

       Sacchari 0,2

        M.f. pulvis

        D.t.d.№10

        S. По 1 порошку 2 раза в день.

Для предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.

 Эвтектические  смеси. Название « Эвтектика» - легко расплавляющиеся. Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао, бромкамфора, фенацетин.

  К факторам, влияющим  на образование состояние эвтектики, относятся: соотношение ингредиентов; температура окружающей среды; атмосферное давление; температура плавления исходных ингредиентов; значения криоскопических констант; технология изготовления.

  Эвтектические составы имеют место не только в лекарственной форме порошки, но и в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат. В этом случае часть масло какао заменяют воском.

  Нерастворимость лекарственных веществ. К такому виду несовместимости относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных вместе с ним лекарственных веществ, независимо от того твердые они или жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеется ввиду превышение предела растворимости. В лекарственных формах в этом случае образуется либо осадок, либо несмешивающиеся жидкости.

Примеры нерастворимости  лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле:

а) Масло касторовое

    Этанол 70%

масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 90% этанол.

б) Анестезин

    Натрия тетраборат

    Глицерин

анестезин не растворяется в глицерине.

Рекомендуется: часть глицерина  заменит этанолом, в котором растворить анестезин.

в) Фенол жидкий

    Масло персиковое

Если использовать фенол  жидкий, то это может привести к  сильнейшему ожогу, вследствие образования  эмульсии вода в масле, причем капли  воды будут содержать сильно концентрированный  фенол.

Рекомендуется: замена жидкого  фенола кристаллическим, так как кристаллический фенол растворяется в маслах.

Вместе с этим последние  успехи технологии лекарственных средств, особенно в области приготовления суспензий, использование большого ассортимента вспомогательных веществ, позволяет во многих случаях сделать подобные прописи рациональными и отпустить их пациенту.

Пример:

Rp.:    Sol. Acidi borici 2% 50 ml

           Spiritus camphorati 10 ml

           Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи

После смешения двух жидкостей  образуется примерно 10 % спирт, в котором  камфора очень плохо растворяется и выпадает в осадок. С согласия врача необходимо камфорный спирт отпустить отдельно.

Пример:

Rp.: Chinini hydrochloridi 3,0

        Ammonii chloridi 10,0

        Aquae purificatae 150 ml

        Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

От добавления к раствору хинина гидрохлорида аммония хлорида  растворимость хинина гидрохлорида значительно понижается и он выпадает в осадок. С согласия врача аммония хлорид следует отпустить отдельно.

Пример:

Rp.: Ichthyoli 10,0

        Acidi salicylici 2,0

        Spiritus аethylici 40 ml

        Misce. Da. Signa. Смазывать пораженный участок кожи

Спустя некоторое время  после приготовления лекарства  по приведенной прописи наблюдается  выделение осадка, прилипающего к  стенкам флакона. Это объясняется  тем, что ихтиол плохо растворим  в спирте. Образование осадка можно  избежать, если в качестве растворителя взять по согласованию с врачом смесь равных объемов

спирта и эфира, в которой ихтиол растворяется полностью.

Пример:

Rp: Natrii hydrocarbonatis 1,0

       Glycerini 2,0

        Spiritus aethylici 95% 50ml

        M.D.S. Наружное

  Натрия тетраборат практически не растворим в 95% этаноле. В глицерине растворяется в соотношении 1:1.5 с последующим растворением в 70%. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения раствор смешивают при нагревании в глицерине и после охлаждения раствор смешивают с этанолом, заменив 95% на 70%.

  Снижение растворимости  веществ под влиянием избытка  одноименных ионов сильных электролитов.

Пример:

Rp: Solutionis Calcii chloride ex 10,0 100ml

       Papaverini hydrochloride 0,5

       M.D.S. По десертной ложке 3 раза в день.

Папаверин гидрохлорид медленно растворим в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов  хлора резко снижается растворимость  папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая ВРД (0,2). В данном случае, лучше изготовить два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала  приема растворов.

Несмешиваемость ингредиентов. Несмешиваемость ингредиентов может быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями.

Данные о взаимной смешиваемости  некоторых жидких сред представлены в таблице.

С – смешив.; Н – не смешив.; ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

   Влияние ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий. Влияющие факторы: изменение температуры; нарушение условий и сроков хранения; добавление водоотнимающих средств, сиропов; высаливающее действие сильных электролитов.

Коагуляция – слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии:

1 – скрытая - потеря  системой агрегативной устойчивости и слипание частиц;

2 – явная – агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но чаще всего она вызывается внешними факторами. Ей препятствует электрический заряд частиц, сольватация их поверхности, структурно-механический барьер, образуемый выпадением ПАВ.

Чаще всего коагуляцию коллоидных систем и эмульсий вызывают электролиты, причем, особенно активно  действуют щелочнореагирующие вещества. Расслоение эмульсий происходит в тех случаях, когда эмульсия приготовлена плохо, с крупными каплями масла. В этом случае наблюдается коагуляция защитного коллоида-эмульгатора, а капельки масла так и остаются внутри него. Внешне этот процесс напоминает створаживание молока. Еще более сильными коагулирующими агентами являются соединения тяжелых металлов. В качестве коагулянтов могут выступать также дегидратирующие средства, такие как спирт и различные сиропы.

   Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

   Коагуляцию способны  вызывать соли алкалоидов и  азотистых оснований. Колларгол легко коагулирует даже при добавлении изотонического раствора натрия хлорида, растворов гексаметилентетрамина, Люголя и др.

Пример:

Rp: Solutionis Protargoli 2% 100ml

     Zinci sulfatis 0,5

     M.D.S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

 Попытка ввести в раствор протаргола какой либо электролит приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с гранулы протаргола и будет образовываться осадок цинка альбумината.

  Под действием электролита  эмульсия теряет устойчивость  и расслаивается.

Пример:

Rp: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200,0

       Magnesii sulfatis 8,0

       Extracti Belladonnae 0,15

       M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Во избежание нарушения устойчивости микрогетерогенных систем в настоящее время предложено использование стабилизаторов: оксил, твин-80, глицерам, эмульгатор Т2, бентонит, МЦ, полисахариды микробного происхождения.