Основные направления в технологии получения наноносителей лекарственных веществ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время все медицинские приборы, материалы и лекарственные средства производятся из веществ, состоящих из миллиарда и более атомов. Качественным скачком, обеспечивающим беспрецедентную точность и эффективность в их создании, является переход от манипуляции с веществом к манипуляции отдельными атомами и молекулами.

Впервые идея о возможности создания объектов путем их молекулярной или даже атомной сборки высказывалась в лекции Р.Ф. Фейнмана «Внизу полным-полно места», прочитанной им в Калифорнийском технологическом институте в 1960 г. А после выхода книги Дрекслера «Машины творения» широкое распространение приобрел термин «нанотехнология».

Нанотехнология — это работа с веществом на уровне отдельных молекул и атомов, манипуляция которыми может привести к созданию достаточно сложных объектов, чья структура может быть описана с точностью до одного атома. Ранее этот термин был предложен Норио Танигучи, понимавшим под этим любые субмикронные технологии.

Само название происходит от слова «нанометр» (одна миллиардная доля метра), что равняется нескольким межатомным расстояниям. Рассматривая отдельные атомы в качестве основных строительных элементов, нанотехнологи разрабатывают способы конструирования из атомов новых материалов для последующего создания объектов с точно заданными характеристиками.

Нанотехнологии — одно из самых многообещающих направлений в современной науке, в том числе в медицине и фармации. Это связано с тем, что современные технологии позволяют работать с веществом в нанометровых масштабах; именно такие размеры характерны для основных биологических структур — клеток — и для молекул. Эти технологии трансформируют устоявшиеся научные дисциплины (например, биохимию) и позволяют создавать новые (например, прикладную генетику).

По определению ведущего ученого в данной области Р. Фрейтаса, наномедицина — это слежение, исправление, конструирование и контроль биологических систем человека на молекулярном уровне с использованием разработанных наноустройств и наноструктур. Наномедицина пока еще только зарождается, но уже существуют нанопроекты, воплощение которых в медицину, в конечном итоге, даст результат. Ближайшие перспективы применения нанотехнологий в медицине и фармации могут рассматриваться во взаимодействии дисциплин по созданию молекул, нанотехнологий твердых веществ, микроэлектроники, микроэлектромеханических (microelectromechanical systems — MEMS) и микрооптикоэлектромеханических систем (microopticalelectromechanical systems — MOEMS).

Нанотехнология может стать гигантским шагом человечества на пути к созданию новых приборов и препаратов для лечения множества заболеваний, а возможные медицинские достижения, которые станут доступными с помощью нанотехнологии, простираются от диагностики до терапии.

Такие технологии позволят применять новую диагностическую технику, более специфическую терапию и местное применение лекарства, которое увеличивает эффективность, медленно увеличивает сопротивляемость к нарушениям и снижает нагрузку токсичными компонентами на организм человека. По мнению ученых, количество целевых зон для лекарственных препаратов, которые будут выявлены в результате исследования генома человека, может составить от 3.000 до 10.000 (по сравнению с 417, эмпирически полученными в настоящее время).

Кроме того, детальное понимание взаимодействия между генами, молекулярным движением и болезнью может дать возможность создания высокоспецифичных, индивидуальных лекарственных препаратов.

Вероятно, что фармацевтическая отрасль будет переходить от парадигмы исследования медикаментов через сочетание различных компонентов в препарате к целевой инженерии молекул с заданными свойствами. В ближайшее время предполагается создание нанолекарств, которые будут доставляться кровопотоком непосредственно к больному органу человека, что увеличит эффективность его использования и снизит побочные эффекты.

По оценке специалистов, основными сферами медицины и фармации, которые затронет нанотехнология, станут доставка лекарственных средств, создание искусственных тканей организма, диагностика и индикация препаратов.

На наш взгляд наиболее реальное применение в настоящее время получили достижения нанотехнологии в доставке лекарственных средств.

В связи с вышеизложенным целью настоящей курсовой работы явилось исследования наноразмерных систем доставки лекарственных веществ и рассмотреть основные технологии их получения.

1. Основные направления применения  нанотехнологий в фармации

Развитие наномедицины тесно связано с революционными достижениями геномики и протеомики, которые позволили ученым приблизиться к пониманию молекулярных основ болезней. Наномедицина развивается там, где данные геномики и протеомики сочетаются с возможностями, позволяющими создать материалы с новыми свойствами на нанометрическом уровне. Выделяют 5 основных областей применения нанотехнологий в медицине: доставка активных лекарственных веществ, новые методы и средства лечения на нанометровом уровне, диагностика in vivo, диагностика in vitro, медицинские имплантаты.

О значении наномедицины свидетельствует поступательный рост публикаций на эту тему в международных научных журналах. В течение 10 лет количество научных публикаций по наномедицине в мире увеличилось в 4 раза. Растет также число патентных заявок на изобретения, а это указывает на увеличивающуюся коммерциализацию данной сферы. Бесспорным лидером и по научным публикациям, и по числу патентных заявок являются США – оттуда приходят ежегодно 32% публикаций и 53% заявок, следом идут Германия (8% публикаций и 10% заявок) и Япония (9 и 6%, соответственно).

Движущей силой многих наномедицинских инноваций являются start-up-компании, строящие свою стратегию на внедрении и коммерциализации инноваций.

Интерес фармацевтической и медицинской промышленности к нанотехнологиям в последние годы значительно повысился, поэтому следует ждать значительных вложений в эту область. В недалеком будущем нанотехнологии будут играть одну из ведущих ролей в качестве движущей силы инноваций в медицине.

Уже в 2004 г. мировой оборот наномедицинских препаратов оценивался экспертами в 6 млрд. долл. Правда, в этих подсчетах эксперты относят к наномедицинским любые медицинские технологии, в которых используются наноматериалы или нанотехнологии. Так, применение наночастиц золота в экспресс-диагностике является лишь одной из составных частей диагностического теста, но их присутствие дает основание экспертам причислить данный способ диагностики к нанотехнологиям.

Более 50% фармацевтических компаний-производителей, которые активно работают в области наномедицины, используют нанотехнологии для разработки систем доставки активных лекарственных веществ к органам и тканям-мишеням. Эти препараты дают сегодня 80% оборота в мировой наномедицине. Одной из ведущих областей применения таких систем является онкология. Применение систем доставки направлено на уменьшение неблагоприятных побочных эффектов ЛС. Среди этих нанопрепаратов уже имеются два блокбастера, не считая других успешных препаратов, вместе их оборот составляет 5 млрд. долл.

Значительно ниже доля предприятий, производящих на нанотехнологической основе имплантаты (19%) и средства для диагностики in vitro (17%). Наиболее сложными проблемами – разработкой методов и средств лечения на основе принципиально новых терапевтических концепций — занимаются лишь 3% компаний.

Системы доставки активных веществ

В 60-е годы прошлого века были получены липосомы, способные доставлять в орган-мишень лекарственное вещество. Различают два вида липосом: мультиламелларные липосомы, диаметр которых может составлять до 10 µm, и состоящие из одной ламеллы (пластинки) с диаметром примерно от 20 до 50 nm. Последние используются в качестве средства доставки активного лекарственного вещества.

Полимерные наночастицы было предложено использовать в качестве систем доставки в 70-х гг. ХХ в. Исходным материалом для них могут служить различные естественные или биоинертные синтетические полимеры, например, полисахариды, полимолочная кислота, полилактиды, полиакрилаты, акрилполимеры и др. Под термином «полимерные наночастицы» понимают два морфологически различных вида частиц: наносферы и нанокапсулы. Наносферы представляют собой сплошные полимерные матрицы, на которых распределяется активное вещество. Нанокапсулы состоят из полимерной оболочки, охватывающей наполненную жидкостью полость. Эти виды наночастиц различаются по высвобождению активного лекарственного вещества: из наносфер высвобождение протекает по экспоненте, а из нанокапсул — в течение длительного времени константно.

Еще один тип систем доставки лекарственных активных веществ обязан достижениям в области разработки дефинированных поливалентных и дендритических полимеров. Здесь примерами могут послужить полианионные полимеры – ингибиторы клеточных связей с вирусами, поликатионные комплексы с ДНК или РНК (т.н. полиплексы) и дендритические частицы.

К сожалению, несмотря на высокий потенциал эффективности, системы доставки активных веществ в органы и ткани-мишени связаны и с нежелательными побочными эффектами. Так, фармацевтический гигант Novartis, концерн Ciba после анализа данных по безопасности различных систем доставки, приняли решение сосредоточиться на разработке ЛС с расщепляемым наноносителями, поскольку безопасность стабильных наночастиц вызывает сомнения и нужны дополнительные исследования для ее подтверждения.

Поиск альтернативных систем продолжается. Наряду с совершенствованием известных систем доставки разрабатываются новые — соединения полимеров с активными веществами, полимерные мицеллы, неорганические наночастицы, твердые липидные наночастицы, фуллерены. Последние, по мнению экспертов, могут стать основой не только для систем доставки, но и для нового класса ЛС. На основе фуллеренов разрабатываются препараты – средства доставки ЛС для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов и онкологических больных.

Системы доставки имеют большое значение для ЛС на основе протеинов, действие которых зачастую снижается из-за ограниченного времени нахождения в крови, химической лабильности и способности провоцировать иммунную реакцию. С помощью систем доставки ученые пытаются улучшить аппликационные свойства протеиновых препаратов. Благодаря присоединению к протеину полимерной цепочки удается не только увеличить период их полураспада в крови, но и повысить их эффективность. Сегодня известны два бестселлера среди нанофармацевтических препаратов — полимер-протеиновый конъюгат, Пегасис (Pegasys – пэгилированный альфа2а-интерферон) для лечения гепатита С и Нейласта (Neulasta – пегилированный hG-CSF) для терапии нейтропении.

Активные вещества и новые способы лечения

Нанометровые молекулы могут применяться непосредственно в качестве активных веществ. В частности, интересным классом молекул с этой точки зрения являются дендримеры. Эти разветвленные, как крона дерева, молекулы (отсюда их название) могут достигать размера мелких протеинов. По сравнению с классическими полимерными молекулами они обладают тем преимуществом, что можно контролировать их синтез с заданными свойствами, т.е. запрограммировать для определенного медицинского применения. Кроме того, на поверхности можно расположить специфическим образом определенные функциональные группы, так что они будут особенно эффективно взаимодействовать с вирусами и клетками. Примером создания активного вещества на основе дендримера является препарат Vivigel – гель, способный защитить от ВИЧ-инфекции. Вивигель разработан австралийской биотехнологической компанией Starpharma, сейчас проходят его клинические исследования.

Одним из новых принципов является размельчение активных лекарственных веществ до нанометровых размеров. Так пытаются решить проблему недостаточной растворимости ЛС: 40% новых активных веществ, которые сейчас находятся в разработке, растворяются плохо и, соответственно, обладают недостаточной биодоступностью.

В 90-е годы удалось получить наночастицы активного лекарственного вещества, т.н. активные нанокристаллы, с помощью процессов размельчения или гипербарической гомогенизации. Эти наночастицы на 100% состоят из активного вещества и производятся в виде суспензии (наносуспензии), которую можно вводить внутривенно, а для перорального приема можно производить гранулы или таблетки из суспензии. При этом не нужна полимерная матрица, разрушение которой, как считают некоторые ученые, может оказывать токсическое действие на клетки. Обычный размер нанокристаллов составляет 200-600 nm. Для улучшения аппликационных свойств нанокристаллических лекарственных средств проводят модификацию поверхности кристаллов. В этом направлении работают компании Wyeth-Ayers Laboratories (США), PharmaSol (ФРГ), SkyePharma (Великобритания), Merck&Co. (США) и многие др. Одним из нанокристаллических препаратов, внедренных в клиническую практику в 2000 г., является Rapamune (Wyeth-Ayers Laboratories) – иммуносупрессивное ЛС, которое применяют после трансплантации органов. При производстве этого препарата была применена технология Nano-Crystal® (разработчик — Elan). А в 2003 г. фармконцерны Merck&Co. и Johnson&Johnson заключили контракт с компанией Elan на применение этой технологии при производстве других инновационных ЛС.

Иная концепция заложена в основу термотерапии наночастицами. Это новый способ лечения раковых опухолей. Суть метода в том, что наночастицы вводят в опухоль, а затем либо за счет воздействия магнитного поля, либо лазерного облучения их нагревают, при этом опухолевые клетки разрушаются. Впервые эта медицинская технология была предложена более 15 лет назад учеными из университетской клиники Шарите (Берлин) под руководством д-ра Йордана (Jordan). За эту разработку в 2005 г. ученые были отмечены премией Frost&Sullivan Award for Technology Innovation. В 2003 г. разработка была передана коммерческой нанотехнологической компании для доведения и внедрения. Тогда же начались клинические исследования термотерапии опухолей мозга и рака предстательной железы. Сегодня в этом направлении работает целый ряд компаний в Европе (например, Magnamedics, Ахен) и США (Nanospectra Bioscience, Хьюстон).

Диагностика in vivo

Революционные достижения геномики и молекулярной биологии привели к лучшему пониманию молекулярных процессов, которые лежат в основе болезней. Диагностику, основанную на передаче визуальной информации о молекулярных структурах, можно назвать молекулярной визиографией. Здесь используется тот же принцип, что и при традиционных методах получения изображений – радиографии, эхографии, УЗИ и т.д., только требуется иное контрастное вещество, а также специальные медицинские приборы и системы обработки данных.

Контрастное вещество для молекулярной диагностики состоит из наночастиц, с которыми соединены визуализирующие компоненты и определенные антитела либо какие-нибудь другие молекулы, способные отыскать цель. Когда контрастное вещество вводится в кровеносное русло, его поисковые компоненты взаимодействуют с целевыми структурами на поверхности больной клетки по принципу «ключ-замок», и визуализирующие компоненты попадают в больные ткани. После этого остается «считать» визуализированную информацию. Над этой концепцией работает компания Kereos (Ст. Луис), которая разрабатывает контрастные вещества на основе наноэмульсии перфторкарбона, каждая капелька которой несет по нескольку тысяч атомов гадолиниума. Таким образом, резко повышается контрастность. Эти препараты компания разрабатывает в сотрудничестве с мировыми концернами Philips и Bristol-Myers Squibb.

Сложные молекулярные контрастные вещества, создаваемые на основе нанотехнолоий, пока еще не доступны для клинической практики. Но уже внедрены простые контрастные вещества, которые состоят из наночастиц окиси железа. Они обеспечивают высокую контрастность в диагностике заболеваний печени. Такое контрастное вещество разработала и внедрила под торговой марктй Resovist® компания Schering.

Диагностика in vitro

Эксперты указывают, что нанотехнологии способствовали ренессансу биосенсорики, т.к. они позволили осуществить совершенно новые сенсорные концепции. Нанотехнологии в диагностике in vitro развиваются в двух направлениях: 1) использование наночастиц как маркеров биологических молекул; 2) применение инновационных нанотехнологических способов измерения.

Фирма Nanosphere из Иллинойса разработала новые диагностические тесты для выявления онкологических заболеваний, болезни Альцгеймера и муковисцидоза. Причем заявлено, что новый диагностический тест для муковисцидоза будет стоить в 10 раз дешевле имеющихся сегодня.

К новым наномедицинским диагностическим тестам относятся также сенсорные системы Cantilever и SPR (поверхностный плазменный резонанс). Сенсор Cantilever состоит из искусственных балок длиной от нескольких 10 до 200 µm и толщиной от нанометров до микрометров. Балки покрываются слоем молекул ДНК или протеинов, которые специфически взаимодействуют с целевыми биомолекулами в пробе. Это взаимодействие приводит к отклонению балки, движение которой улавливает лазерный детектор. По сравнению со многими оптическими методами сенсор Cantilever обладает тем преимуществом, что молекулы в пробе не требуют маркировки, и за счет этого процедура диагностики существенно упрощается. Сенсор SPR позволяет измерять взаимодействие между протеинами или протеинами и ДНК в режиме реального времени за счет определенного расположения нанослоев и разной интенсивности отраженного света в зависимости от массы биомолекул в слое. Эти приборы уже нашли широкое применение в медицинском материаловедении.

Стоит упомянуть еще диагностическую систему Quicklab, предназначенную для экспресс-диагностики. Это малогабаритный электронный прибор с биочипом с нанометровыми электродами. Молекулы ДНК и протеины определяются биохимическим методом. Принцип разработан Институтом кремниевых технологий (ФРГ) и воплощен концерном Siemens Corp. Technology. Прибор предназначен для диагностики инфекционных заболеваний, заражения крови, воспаления легких, болезней мочеполовых путей.

Имплантаты и биоматериалы

Имплантология получила в последние десятилетия импульс для развития в связи с потребностью в способах и средствах восстановления или замещения органов и тканей. Ряд фирм уже давно работают с нанокристаллическими материалами и покрытием поверхности имплантатов гидроксиапатитом.

Другим методом является нанокристаллическое алмазное покрытие, которое также обещает увеличить продолжительность функционирования и стабильность имплантатов. В экспериментах уже показано, что остеобласты распознают алмазные субмикроструктуры и могут закрепляться на них. Эти результаты указывают на прекрасную биосовместимость алмазных покрытий.

Материалы из нанокристаллического гидроксилапатита применяются для лечения костных дефектов, причем благодаря нанокристаллической структуре в таком имплантате могут закрепляться костеобразующие клетки и процесс остеогенеза практически включает искусственный материал в естественную кость.

Недавно начало развиваться еще одно направление нанотехнологических биоматериалов — нановолокна, которые ученые предполагают использовать при тканевом инжиниринге – создании искусственных тканей (в перспективе – возможно также и органов) на основе клеточных технологий.

2. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ

Повышение избирательности действия лекарственных веществ является задачей химиотерапии. Важен поиск новых подходов к созданию лекарственных препаратов направленного действия. Основным препятствием на пути достижения максимальной эффективности лекарственных веществ является неспецифичность их распределения в организме после приема. Это происходит из-за того, что лекарства распределяются по их физико-химическим свойствам, часто ограничивающим проникновение через физиологические барьеры. Также определенная природа структуры ряда этих веществ может способствовать ускорению степени деградации (пептиды, протеины и нуклеиновые кислоты). По мере развития нанотехнологий появилась идея о возможности контроля распределения и высвобождения на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Одним из перспективных способов повышения эффективности лекарственных веществ (ЛВ) стало рассматриваться создание коллоидных систем доставки на основе наноносителей [12].

Углубленное изучение и расширение данного направления началось с 1980-х годов, в период начала бурного развития химии полимеров, позволившего осуществить синтез биодеградируемых и биосовместимых материалов. Наноносители могут быть определены как коллоидные системы субмикронных размеров (<1 мкм), состоящие из полимеров. Во всем процессе модифицирования свойств, технологии и структуры наноносителей принято выделять три поколения:

1. При внутривенном введении наноносители, относящиеся к системам первого поколения, быстро удалялись из кровяного русла путем их захвата ретикулоэндотелиальной системой, вне зависимости от их состава и морфологических особенностей. Как показывают данные тканевого распределения, преимущественное накопление наноносителей шло в печени, селезенке, клетках костного мозга. Основная роль в их накоплении и метаболизирования принадлежала Купферовым клеткам ретикулоэндлтелиальной системы печени, расположенным в синусоидах. Подобная избирательность позволила предположить эффективного применения лекарственных форм на основе наносистем для терапии новообразований печени. Далее было показано снижение степени метастазирования при терапии полибутилцианоакрилатными наночастицами, нагруженными доксорубицином, гистиосаркомы М5076 модели экспериментального рака. С другой стороны, при использовании наносомальной лекарственной формы снижается концентрация доксорубицина в сердечной мышце, что приводит к уменьшению токсического действия на миокард.

Также была открыта возможность лечения с использованием наносомальных систем внутриклеточных инфекций, резистентных к абсолютному большинству антибиотиков, включенных в стандартную терапию. Полиизогексилцианоакрилатные наносферы с ампициллином в 120 раз повышают эффективность терапии инфекции, вызванной Salmonella typhimurium, у популяции мышей. Успех лечения объясняется развитием ряда направлений воздействия на возбудителя заболевания: во-первых, ампициллин, ассоциированный с наносферами, накапливался в печени и селезенке, а во-вторых, за счет улучшения проникновения в фагоциты, увеличивалась степень антибактериального действия на персистирующие формы Salmonella typhimurium [2].

2. Несмотря на многообещающие результаты, полученные в ходе изучения «первого поколения» наноносителей, очевидно, что их применение ограничено за счет слишком быстрой элиминации из кровяного русла вследствие распознавания мононуклеарной фагоцитарной системой. Дальнейшие исследования в этой области были направлены на создание т.н. «невидимых» наноно сителей, способных избежать захвата ретикулоэндотелиальной системой [4]. Большим прорывом стала разработка наносомальных систем, покрытых полиэтиленгликолем, что позволило увеличить период полувыведения до нескольких часов. В создании стерически стабилизированных наносистем существовало два основных направления: адсорбция сополимера полиоксипропилена-полиоксиэтилена на поверхность уже готовых наноносителей; осуществлялся химический синтез сополимера, содержащего в равных соотношениях гидрофильный полиэтиленгликоль и гидрофобный биодеградируемый материал (цианоакрилат, полиэфир и т.д.) в первоначальной стадии изготовления наноносителей. Покрытие наноносителей полоксамином 908 позволило уменьшить степень захвата до 8% (по сравнению с 90% без покрытия), и повысить их фракцию в кровяном русле до 65%. Физико-химический анализ системы «наноноситель - блок сополимеров» позволил выявить снижение степени опсонизации.

Таким образом, можно выделить два основных направления возможного применения эффекта избегания захвата РЭС и длительной циркуляции в кровяном русле: использование ПЭГ-ассоциированных наносистем в качестве носителей для соединений, обладающих коротким периодом полуэлиминации, а также нестабильных, быстро метаболизируемых или теряющих активность (например, цитокины, фактор роста, нуклеиновые кислоты); терапия различных патофизиологических расстройств, ассоциированных со структурными изменениями сосудистого русла, что позволяет длительно циркулирующим наноносителям осуществлять селективный переход непосредственно в пораженный участок ткани. Это важно в случае терапии с учетом физиологических особенностей эндотелиального барьера, чья проницаемость значительно повышается при воспалительных реакциях вследствие развития инфекционного процесса, аутоиммунных заболеваний, развития злокачественных новообразований и т.д.

Так как для большинства лекарственных веществ характерна практически нулевая или очень малая степень проходимости через гематоэнцефалический барьер, то особый интерес представляют исследования, направленные на осуществление транспортировки ряда соединений в центральную нервную систему [12]. При необходимости воздействия на мишени, расположенные в данных участках, эффект малого проникновения нивелировался увеличением дозировки, что способствовало повышению частоты проявления и выраженности побочных эффектов терапии. Процесс переноса соединений удалось индуцировать при помощи покрытия наноносителей (с целью повышения их проникающей способности) полисорбатом 80. Этот технологический прием позволил транспортировать через ГЭБ такие вещества, как даларгин, лоперамид, тубокурарин, доксорубицин.

Предполагается, что полисорбат 80 индуцирует адсорбцию значительных количеств аполипопротеинов Е на поверхности наночастиц, что обеспечивает связывание со специфическими рецепторами эндотелиальной поверхности гематоэнцефалическо-го барьера и последующее проникновение наноносителей в центральную нервную систему.

3. Основное направление развития - направленное изменение структуры поверхности наноносителя для придания ряда свойств и параметров при помощи молекул-мишеней к биологическим рецепторам. Используемые молекулы могут быть самой разнообразной природы: антитела, пептиды, по-ли/олигосахариды, гормоны, витамины и др.

Для экспериментальной проверки эффективности наносистем с модифицированной поверхностью осуществлена их ассоциация с фолиевой кислотой. Рецепторы к фолиевой кислоте синтезируются на поверхности раковых клеток, в то время как их число на здоровых участках очень ограничено [7]. Рецептор обладает аффинитетом к лиганду (фолиевой кислоте), что позволяет осуществить эффективный внутриклеточный транспорт химиотерапевтического препарата непосредственно к мишени. Интересно, что фолат, соединенный с ПЭГилированной цианоак-рилатной наночастицей обладает большим сродством к рецепторам, чем фолиефая кислота в свободной форме, что объясняется мультивалентностью репрезентативного участка [15].

На выбор наиболее подходящего размера системы частиц-носителей влияет ряд факторов:

- проходимость артерио-венозных капилляров (частицы 
<1000 нм), хотя это не относится к шунтирующим частицам, 
которые, застревая в капиллярах, постепенно выделяют ЛВ и 
рассасываются;

стабильность суспензии наноносителей в плазме крови, 
т.к. агрегация (слипание частиц друг с другом) вызывает токси 
ческие эффекты, вплоть до тромбозов сосудов [6];