Внутриаптечный контроль качества лекарственых средств

~ ~

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Стремительное развитие фармацевтического  рынка привело к значительному  увеличению количества готовых лекарственных  средств. Сегодня доля продукции  производственных отделов в общем  товарообороте аптек снижается, что обусловлено появлением новых  лекарственных средств, уменьшающих потребность в лекарствах, изготовленных по индивидуальным прописям. Многие аптеки в связи с высокими затратами и низкой рентабельностью внутриаптечного изготовления лекарственных средств вынуждены закрывать рецептурно-производственные отделы. В результате в течение нескольких лет в Ярославской области, аптеки с внутриаптечным изготовлением лекарственных средств остались лишь при лечебно-профилактических учреждениях.  [10]

Но несмотря на активное развитие фармацевтической промышленности, вся необходимая номенклатура лекарственных средств заводами не производится. Востребованность в лекарственных средствах аптечного изготовления реальна и обусловлена рядом факторов: возможностью подбора врачом индивидуального состава и дозировки с учетом возраста, веса, сопутствующих заболеваний пациента; коротким сроком между назначением, изготовлением и применением; отсутствием необходимости использования консервантов для обеспечения стабильности лекарственной формы.

В настоящее время одной  из важнейших проблем аптек с внутриаптечным изготовлением лекарственных средств является обеспечение населения лекарственными средствами высокого качества.

Основными причинами несоответствия качества продукции аптечного изготовления являются многочисленные нарушения  требований к изготовлению и контролю качества лекарственных средств  в аптечных учреждениях.

Поэтому тема обеспечения  качества лекарственных средств  весьма актуальна для сохранения здоровья населения.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: рассмотреть  систему контроля качества лекарственных  средств в аптечных учреждениях.

ЗАДАЧИ:

1. Исследование литературных источников и нормативно-технической документации;
2. Изучить методы контроля качества лекарственных средств в аптеке;
3. Выявить основные нарушения требований к изготовлению и контролю качества лекарственных препаратов, которые ведут к снижению их качества;
4. Рассмотреть экспресс метод анализа качества лекарственных препаратов;
5. Провести качественное и количественное определение: 0,9% раствора натрия хлорида, 3% раствора перекиси водорода.

Объектами исследования  стали:  0,9% раствор натрия хлорида, 3% раствор перекиси водорода.

База исследования – Ярославская  областная клиническая больница.

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1. Основные принципы нормативно-правового регулирования внутриаптечного изготовления лекарственных средств

1. Органы государственного контроля качества лекарственных средств

Качество  лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения  и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения  и социального развития Российской Федерации. Систему контроля качества лекарственных средств и препаратов возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской  техники Минздравсоцразвития России – Научный центр экспертизы и  государственного контроля.

В большинстве  крупных городов России работают контрольные лаборатории и Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача — проверка торгующих  лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи  лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимает решения о забраковке того или иного лекарственного средства. [5]

Государственный контроль производства лекарственных средств в РФ осуществляется федеральным и территориальными органами контроля качества лекарственных  средств. Федеральный орган разрабатывает  и утверждает правила организации  производства и контроля качества лекарственных  средств, проводит проверку деятельности предприятий-производителей, составляет заключение о соответствии их деятельности утвержденным правилам. Территориальные  органы (по поручению федерального органа) осуществляют аналогичный контроль деятельности предприятий-производителей, расположенных на их территории.

В соответствии со ст. 9 ФЗ № 61 Федеральный государственный надзор в сфере обращения лекарственных средств включает в себя:

1) организацию и проведение  проверок соблюдения субъектами  обращения лекарственных средств  установленных требований к доклиническим  исследованиям лекарственных средств,  клиническим исследованиям лекарственных  препаратов, хранению, перевозке, ввозу  в Российскую Федерацию, отпуску,  реализации лекарственных средств,  применению лекарственных препаратов, уничтожению лекарственных средств;

2) организацию и проведение  проверок соответствия лекарственных  средств, находящихся в обращении,  установленным обязательным требованиям  к их качеству;

3) выдачу разрешений на  ввоз лекарственных средств на  территорию Российской Федерации;

4) организацию и проведение  мониторинга безопасности лекарственных  препаратов;

5) применение в порядке,  установленном законодательством  Российской Федерации, мер по  пресечению выявленных нарушений  обязательных требований и (или)  устранению последствий таких  нарушений, выдачу предписаний об устранении выявленных нарушений обязательных требований и привлечение к ответственности лиц, совершивших такие нарушения. [6]

 

2. Нормативно-техническая документация, регулирующая

внутриаптечный  контроль качества лекарственных средств

Внутриаптечный  контроль – это комплекс мероприятий, направленных на своевременное предупреждение и выявление ошибок, неточностей, возникающих при изготовлении, оформлении и отпуске лекарств. При осуществлении контроля руководствуются следующими документами:

1. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках».

Приказом утверждены три  документа:

• «Инструкция по контролю качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках».
• «Сроки годности, условия хранения и режим стерилизации лекарственных средств, изготовленных в аптеках».
• «Типовые профессионально–должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках».

2. Приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».

3. Приказ МЗ РФ №  308 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкции  по изготовлению в аптеках  жидких лекарственных форм».

4. Приказ МЗ РФ №309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкций  по санитарному режиму аптечных  учреждений».

5. Инструкции по изготовлению  и контролю качества лекарств  в условиях аптеки (МЗ РФ, областные  центры контроля качества лекарств).

6. Государственная фармакопея  (ГФ) - сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных веществ. Ее требования, предъявляемые к лекарственным средствам, являются обязательными для всех предприятий и учреждений, которые изготавливают, хранят, контролируют качество и применяют лекарственные средства (независимо от форм собственности и ведомственной подчиненности).

Она издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет.

1.3. Изготовление  и отпуск лекарственных средств

Изготовление лекарственных  средств в аптечных организациях, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность, осуществляется по рецептам на лекарственные препараты, по требованиям медицинских организаций в соответствии с правилами изготовления и отпуска лекарственных препаратов. При изготовлении лекарственных препаратов аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, используются фармацевтические субстанции, включенные соответственно в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения в установленном порядке. Не допускается изготовление аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации. Аптечные организации, имеющие лицензию на фармацевтическую деятельность, несут ответственность за несоблюдение правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов в соответствии с законодательством Российской Федерации (в соответствии со ст. 56 ФЗ   Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств").[6]

Согласно приказу МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г в аптеке предусмотрены  следующие виды контроля: приемочный, письменный, опросный, органолептический, физический, химический и контроль при отпуске. Данный приказ разработан с целью повышения эффективности  внутриаптечного контроля качества лекарственных средств, изготовляемых  в условиях аптечных организаций.

Он обеспечивает во всех аптечных организациях выполнение требований "Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптечных организациях»:

1. Настоящая Инструкция  предусматривает мероприятия, обеспечивающие  изготовление в аптеках лекарственных  средств, качество которых соответствует  требованиям, регламентированным  Государственной Фармакопеей, действующими  нормативными документами Минздрава  России.

2. Действие Инструкции  распространяется на все аптеки, находящиеся на территории России, независимо от организационно - правовых форм и ведомственной принадлежности.

3. Лекарственные средства  и лекарственные вещества, независимо  от источника их поступления,  подвергаются приемочному контролю  в соответствии с требованиями  главы II настоящей Инструкции.

4. Все лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных организаций, в виде внутриаптечной заготовки, фасовки, а также концентраты и полуфабрикаты подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске - обязательно; опросному и физическому - выборочно; химическому - в соответствии с требованиями главы VIII настоящей Инструкции.

5. Провизору, назначенному  на должность для выполнения  контроля качества лекарственных  средств, изготовляемых в аптеках,  необходимо владеть всеми видами  внутриаптечного контроля. Руководителю  аптеки и его заместителям  следует обеспечить условия выполнения  всех видов контроля в соответствии  с требованиями настоящей Инструкции.

6. Провизору-аналитику, впервые  назначенному на должность, необходимо  пройти курс стажировки в территориальной  контрольно-аналитической лаборатории.

7. Для проведения химического  контроля качества лекарственных  средств, изготовляемых в аптеках,  должно быть оборудовано специальное  рабочее место, оснащенное типовым  набором оборудования, приборами  и реактивами, а также обеспечено  нормативными документами, справочной  литературой. (Приложение 1).

8. Результаты контроля  качества лекарственных средств  регистрируются в журналах по  прилагаемым формам. (Приложения 2).

Все журналы должны быть прошнурованы, страницы в них пронумерованы, заверены подписью руководителя и печатью  аптеки. Срок хранения журналов - один год.

9. Отчет о работе по  контролю качества лекарственных  средств, изготовленных в аптеке, составляется по итогам за  год и направляется в территориальную  контрольно аналитическую лабораторию  (центр контроля качества лекарственных  средств) по прилагаемой форме.

 

Приемочный  контроль.

 Приемочный контроль  проводится с целью предупреждения  поступления в аптеку некачественных  лекарственных средств.

Приемочный контроль заключается  в проверке поступающих лекарственных  средств на соответствие требованиям  по показателям: "Описание"; "Упаковка"; "Маркировка"; в проверке правильности оформления расчетных документов (счетов), а также наличия сертификатов соответствия производителя и других документов, подтверждающих качество лекарственных средств.

Предупредительные мероприятия.

Заключаются в соблюдении санитарных норм и правил, противоэпидемического режима, условий асептического изготовления лекарственных средств в соответствии с действующими нормативными документами; обеспечении исправности и точности приборов, аппаратов и весовых устройств, регулярности их проверки; обеспечении в аптеке условий хранения лекарственных средств в соответствии с их физико-химическими свойствами, а также в тщательном просмотре поступающих в аптеку рецептов и требований лечебных организаций с целью проверки правильности их выписывания. [8]

Письменный  контроль.

При изготовлении лекарственных  форм по рецептам и требованиям лечебных организаций заполняются паспорта письменного контроля. В паспорте должны быть указаны: дата изготовления, номер рецепта (номер лечебной организации, название отделения), наименование взятых лекарственных веществ и их количества, число доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственную  форму.

Изготовленные лекарственные  средства, рецепты и заполненные  паспорта передаются на проверку провизору, выполняющему контрольные функции  при изготовлении и отпуске лекарственных  средств. Контроль заключается в проверке соответствия записей в паспорте письменного контроля прописи в рецепте, правильности произведенных расчетов.

Опросный  контроль.

Опросный контроль применяется  выборочно. Проводится после изготовления фармацевтом не более пяти лекарственных  форм.

При проведении опросного  контроля провизор - технолог называет первое входящее в лекарственную  форму вещество, а в лекарственных  формах сложного состава указывает  также его количество, после чего фармацевт называет все взятые лекарственные  вещества и их количества. Органолептический контроль.

Органолептический контроль заключается в проверке лекарственной  формы по показателям: "Описание" (внешний вид, цвет, запах), однородность, отсутствие видимых механических включений (в жидких лекарственных формах). На вкус проверяются выборочно лекарственные  формы, предназначенные для детей.

Результаты органолептического контроля лекарственных форм регистрируются в журнале по прилагаемой форме (Приложение 2).

Физический  контроль.

Физический контроль заключается  в проверке общей массы или  объема лекарственной формы, количества и массы отдельных доз (не менее  трех доз), входящих в данную лекарственную  форму.

Результаты физического  контроля регистрируются в журнале  по прилагаемой форме (Приложение 2).

Химический  контроль.

Выполняется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовленного ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания начистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) лекарственных  веществ, входящих в его состав.

Для оценки качества изготовленной продукции используют два термина: «удовлетворяет» (годная продукция) и «не удовлетворяет» (брак) требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России.

Результаты полного химического  контроля регистрируются в журнале по прилагаемой форме. В журнале обязательно регистрируются все случаи неудовлетворительного изготовления лекарственных средств.

Контроль  при отпуске.

Данному контролю подвергаются все изготовленные в аптеках  лекарственные средства при их отпуске.

При этом проверяется соответствие:

• упаковки лекарственных средств физико-химическим свойствам входящих в них лекарственных веществ;
• указанных в рецепте доз ядовитых, наркотических или сильнодействующих лекарственных веществ возрасту больного;
• номера на рецепте и номера на этикетке; фамилии больного на квитанции, фамилии на этикетке и рецепте или его копии;
• копий рецептов прописям рецептов;
• оформления лекарственных средств действующим требованиям.

Лицу, отпустившему лекарственное  средство, необходимо поставить свою подпись на обратной стороне рецепта.[1]

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2. Проведение контроля качества лекарственных средств

2.1. Обеспечение  высокого качества лекарственных препаратов

Под качеством лекарственного средства понимается, соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа. [6]

Высокое качество лекарства  подразумевает:

• высокую химическую чистоту действующего вещества (примеси есть всегда, вопрос в том, сколько их в процентном отношении к общему составу и нет ли среди них вредных даже в очень малых количествах);
• точное соответствие содержания действующего вещества заявленному;
• высокое качество и безопасность "наполнителей" (большинство лекарственных форм состоит не только из действующего вещества, но и из дополнительных ингредиентов, служащих для правильного введения действующего вещества в организм - так называемого "механизма доставки");
• качество упаковки, соответствие реальной и заявленной даты производства, правильность транспортировки и хранения (большинство химических веществ с течением времени трансформируется, например, распадется, улетучивается, вступает в химические реакции от воздействия температуры, света, кислорода и влаги атмосферы).[2]

Основными причинами несоответствия качества продукции аптечного изготовления являются многочисленные нарушения  требований к изготовлению и контролю качества лекарственных средств  в аптечных учреждениях.

Среди наиболее распространенных нарушений следует отметить:

• использование в изготовлении инъекционных и инфузионных растворов субстанций, качество которых не соответствует требованиям стандартов, нестерильных субстанций или субстанций, не зарегистрированных на территории Российской Федерации;
• отсутствие необходимых условий изготовления стерильных растворов и технологического оборудования;
• отсутствие производственных помещений необходимой степени чистоты;
• нарушение технологического процесса изготовления лекарственных средств;
• нарушение санитарного режима в производственных помещениях и асептическом блоке аптек;
• нарушения в процессе водоподготовки;
• отсутствие должного контроля качества лекарственных средств;
• несоблюдение требования по использованию в изготовлении инфузионных и инъекционных растворов воды апирогенной;
• многократное использование стеклянной посуды и пробок.

Все перечисленные нарушения  являются факторами риска возникновения  у больных побочных реакций и  представляют серьезную угрозу для  здоровья и жизни граждан. При этом оценить частоту возникновения таких реакций и тяжесть их последствий не представляется возможным, поскольку лечебными учреждениями, не осуществляется мониторинг возникновения неблагоприятных побочных реакций при использовании лекарственных средств аптечного изготовления.

2.2. Проведение  экспресс-анализа лекарственных  форм изготовляемых в аптеке

В условиях аптеки часто  применяются экспресс - анализы лекарственных  форм. Их задача: провести анализ, используя  минимальное количество препарата, реактивов, времени при достаточной  точности анализа.

Методы экспресс-анализа должны отвечать следующим требованиям: точность, чувствительность, избирательность, быстрота выполнения, экономичность, возможность выполнения в условиях аптеки.

Для ускоренного определения  подлинности веществ в лекарствах обычно используют капельные реакции, которые выполняются в пробирках, на предметных или часовых стеклах, в фарфоровых чашках, на фильтровальной бумаге, пропитанной соответствующими реактивами. Для проведения реакций  используют 1 — 5 капель жидких лекарственных форм, 0,01 — 0,03 г порошков, 0,05 — 0,1 г мазей и суппозиториев.

2.2.1. Качественный экспресс–анализ

Проводят на фильтровальной бумаге, предметном или часовых стеклах, на фарфоровой лодочке или в тигле, при этом расход анализируемого вещества составляет от 0,001 до 0,01 г для порошка или от 1 до 5 капель для жидкости.

На фильтровальной бумаге проводят реакции, в результате которых  образуются окрашенные соединения, если при этом не требуется применение концентрированных кислот или оснований.

Реакции, в результате которых  образуются осадки белого цвета, выполняют  на часовых или предметных стеклах, помещенных на темную поверхность. Реакции  с концентрированными кислотами  и основаниями проводят на фарфоровых лодочках.

Реакции, протекающие с  выделением газообразных веществ, проводят с использованием реактивных бумажек (пропитанных ацетатом свинца, реактивом Несслера и др.). [9]

Качественный  анализ 0,9 % раствора натрия хлорида  и 3% раствора перекиси водорода:

• Раствор натрия хлорида 0,9%

1. На предметное стекло наносят по одной капле исследуемого раствора,

раствора серебра нитрата  и разведенной азотной кислоты. Образуется белый

осадок хлорида серебра, растворимый в растворе аммиака  и нерастворимый в

разведенной азотной кислоте (хлорид-ион) [рис.1].

Рисунок 1.

2. Часть раствора на графитовой палочке вносят в бесцветное пламя. Пламя окрашивается в жёлтый цвет  (ион натрия), [рис.2].

Рисунок 2.

3. На предметное стекло наносят по одной капле исследуемого раствора

и раствора пикриновой кислоты, под микроскопом наблюдают образующиеся

желтые игольчатые кристаллы, выходящие из одной точки (ион натрия), [рис.3,4].

Рисунок 4.           Рисунок 3. 

 

• Раствор пероксида водорода 3%

В пробирку вносят 1мл раствора, прибавляют 1 мл разведенной серной кислоты, 2 мл хлороформа, 1 мл раствора калия дихромата. Водный слой окрашивается в темно-зеленый цвет, [рис.5].

Рисунок 5.

 

 

2.2.2 Количественный экспресс-анализ

Предусматривает определение содержания ингредиентов в лекарственных средствах с применением методов объемного титрования и рефрактометрии. При титровании используют такое количество лекарственного вещества, чтобы уходило 2 — 3 мл титранта.

В аптеке применяются в  основном химические и физико-химические методы анализа. Из физико-химических методов – рефрактометрия.

Рефрактометрия  – метод исследования веществ, основанный на определении показателя преломления (коэффициента рефракции). Применяется для идентификации химических соединений, количественного и структурного анализа, определения физико-химических параметров веществ.

Химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплексонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число.

Титриметрические экспресс – методы анализа имеют следующие особенности:

• используются титрованные растворы различных концентраций: 0,1; 0,05; 0,02; 0,01 моль/л;
• Объемы жидких препаратов для титрования (1-3 мл) берут пипетками, навески порошков – на ручных аптечных весах (0,05- 0,1 г). Навески мазей – на заранее тарированной пергаментной бумаге взвешивают на ручных аптечных весах с точностью 0,01 г.;
• Навеску берут с таким расчетом, чтобы на титрование расходовалось 1-3 мл титрованного раствора;
• Для титрования используют микробюретки с делениями 0,02 мл или пипетки на 2,5 и 10 мл с делениями 0,05 мл;
• Титрование проводят в склянках на 10 – 20 мл. [9]

Количественный  анализ 0,9 % раствора натрия хлорида.

1. Аргентометрия.

К 1 мл раствора прибавляют 1 каплю раствора хромата калия  и титруют 0,1 н. раствором серебра  нитрата до оранжево-желтого окрашивания, [рис.6]. М.м. 58,44. Содержание натрия хлорида должно находится в пределах от 0,85% до 0,94 %.

Рисунок 6.

 Предварительные расчеты:

0,9  – 100 мл

X    –   1 мл

X== 0,009

NaCl + AgNO3 → AgCl↓ +NaNO3

f=1

==0,005844(г/мл)

 Где: Т – титр, Мr– молекулярная масса исследуемого

вещества, С – концентрация титранта (моль/л), f – фактор эквивалентности.

Vор == = 1,54 (мл)

Где: Vор – объем титранта, необходимый для титрования; х – количество исследуемого вещества в пробе.

Расчет концентрации:

С =

Где: V – объем нитрата серебра, пошедшего на титрование; К – поправочный коэффициент; Т – титр;    Vпр – объем пробы, взятой на анализ.

 

С1 = = 0,83 %

С2 = = 0,88 %

С3 = = 0,89 %

С4 = = 0,89 %

2. Рефрактометрия.