Хроническое обструктивное заболевание легких

Хроническое обструктивное  заболевание легких (ХОЗЛ) – болезнь, поддающаяся профилактике и лечению, характеризующаяся ограничением воздушного потока через дыхательные пути, которое не является полностью обратимым. Нарушение проходимости дыхательных путей, как правило, прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на воздействие вредных частичек или газов, прежде всего табакокурения. Кроме того, изменения в легких при ХОЗЛ сочетаются с системными эффектами.

 Согласно Глобальной  стратегии диагностики и лечения  хронического обструктивного заболевания легких (Global initiative for chronic obstructive lung disease – GOLD), ХОЗЛ является заболеванием, характеризующимся сочетанием клинических проявлений хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, долевое соотношение которых может быть различным.

Факторы риска

ХОЗЛ развивается под  воздействием так называемых факторов риска. Они запускают механизмы формирования данной легочной патологии и, как правило, связаны с состоянием окружающей среды и условиями работы, а также с некоторыми генетическими особенностями пациента.

 К внешним факторам  риска относятся:

 • длительное курение  (индекс курения – 10-20 пачко-лет);

 • промышленные и  бытовые вредные выбросы (воздушные  поллютанты, газы и пары химических соединений, продукты сгорания биоорганического топлива);

 • инфекции (перенесенные  детские инфекции с тяжелым  течением, частые респираторные  инфекции, ВИЧ);

 • низкое социально-экономическое  положение (ограниченное питание,  плохие санитарно-гигиенические  условия жизни, вредные привычки).

 Внутренними факторами  риска являются:

 • генетически обусловленные  нарушения (наследственный дефицит  α1-антитрипсина);

 • гиперреактивность бронхов (связана с длительным курением, сопутствующей бронхиальной астмой);

 • незавершенное развитие  легких (осложнения во время беременности, наличие отягощающих факторов  в детском возрасте).

 Удельный вес курения  среди причин развития ХОЗЛ  составляет 85-90%.

Патогенез

 В основе патогенеза  ХОЗЛ лежит хроническое воспаление  воздухопроводящих путей, паренхимы и сосудов легких; дисбаланс системы протеаз/антипротеаз в легких; оксидантный стресс (дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, увеличение количества оксидантов).

 Клетки воспаления  – увеличение содержания и  активности нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов (особенно CD8+), эозинофилов (у отдельных больных, особенно при обострениях), нарушение регуляции эпителиальных клеток с повышением синтеза медиаторов воспаления (лейкотриен В4 (LTB4), интерлейкин 8 (IL-8), фактор некроза опухоли α (TNFα), эндотелиин-1, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), нейтрофильная эластаза, матриксметаллопротеиназы (MMPs), катепсины и др.

 Хроническое воспаление  приводит к ремоделированию и сужению мелких дыхательных путей (бронхов и бронхиол диаметром <2 мм), что обуславливает фиксированную обструкцию дыхательных путей, деструкции паренхимы легких, разрушению прикрепления альвеол к мелким бронхам, снижению эластической отдачи легких, что уменьшает возможность удерживать дыхательные пути открытыми во время выдоха.

 Периферическая бронхообструкция, деструкция паренхимы, патологические изменения сосудов легких уменьшают способность легких к адекватному газообмену, увеличивается соотношение вентиляция/перфузия, развивается гипоксемия, позже – гиперкапния. Гипоксемия на начальных стадиях возникает при физических нагрузках, позже – в покое.

 Гиперсекреция слизи,  сквамозная метаплазия реснитчатого  эпителия приводят к нарушению  мукоцилиарного клиренса.

 Легочная гипертензия  развивается на поздних стадиях  ХОЗЛ, при IV стадии, обычно вследствие развития тяжелой гипоксемии (PaO2 < 8,0 kPa или 60 мм рт. ст.) и часто на фоне гиперкапнии. Это основное осложнение ХОЗЛ со стороны сердечно-сосудистой системы, непосредственно связанное с плохим прогнозом заболевания. Факторы, приводящие к развитию легочной недостаточности у больных ХОЗЛ: гипоксическая вазоконстрикция, ремоделирование легочных артериол, гиперплазия интимы, гипертрофия/гиперплазия гладких мышц, деструкция легочных капиляров вследствие эмфиземы, что со временем приводит к увеличению давления в сосудах легких, необходимого для перфузии газов через стенку сосудов. Легочное сердце – гипертрофия правого желудочка вследствие нарушения функции и/или структуры легких за исключением состояний, когда нарушение состояния легких является результатом заболевания, первично поражающего левые отделы сердца (хроническая сердечная недостаточность). Недостаточность правых отделов сердца ассоциируется с венозным застоем и тромбозом, которые могут привести к эмболии легких, что еще больше затруднит легочную циркуляцию.

 Системные эффекты  связаны с внелегочными нарушениями: системное воспаление (системный оксидантный стресс, патологическая концентрация циркулирующих цитокинов, активация клеток воспаления, тканевая гипоксия, другие метаболические нарушения), дисфункция скелетной мускулатуры, потеря веса и мышечной массы (плохой прогностический признак), нарушение со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, остеопороз.

 Системный компонент  ХОЗЛ – важная часть порочного  круга и его необходимо всегда  учитывать в клиническом ведении  больных.

 Патологическая анатомия

 Центральные и периферические  дыхательные пути (бронхи 2-4 мм в  диаметре; мелкие бронхи и бронхиолы  < 2 мм в диаметре). Место наибольшей  бронхообструкции и наибольшей резистентности при ХОЗЛ – гиперсекреция слизи (воспалительная стимуляция слизистых желез, увеличение количества бокалоподобных клеток, сквамозная метаплазия реснитчатого эпителия, дисфункция эпителия, гиперсекреция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса, увеличение количества гладкой мускулатуры и соединительной ткани бронхов, дегенерация хрящевой ткани бронхиальной стенки); наиболее характерным поражением являются сужения периферических дыхательных путей вследствие поражения – репарации бронхиальной стенки с тканевым ремоделированием с повреждением структуры бронхиальной стенки с включением коллагена и образованием рубцовой ткани, которая суживает просвет бронхов и приводит к фиксированной бронхообструкции.

 Паренхима легких (поверхность  газообмена легких – респираторные  бронхиолы и альвеолы и капиллярная  система легких). Центрилобулярная эмфизема с расширением и деструкцией респираторных бронхиол возникает вследствие тяжелого табакокурения; панацинарная эмфизема с расширением и деструкцией альвеолярных ходов, мешочков и респираторных бронхиол возникает редко, вследствие дефицита α1-антитрипсина; основной механизм паренхиматозной деструкции легких при центрилобулярной и панацинарной эмфиземе – дисбаланс протеаз и антипротеаз, а также оксидантный стресс.

 Сосуды легких. Эндотелиальная  дисфункция артерий легких, которая  обусловлена табакокурением и воспалением, характерна уже на ранних стадиях ХОЗЛ, приводит к структурной перестройке сосудов легких: утолщению интимы, увеличению гладкой мускулатуры сосудов, инфильтрации сосудистой стенки клетками воспаления, включая макрофаги и Т-лимфоциты (CD 8+). При прогрессировании и тяжелом протекании ХОЗЛ наблюдается дальнейший рост количества мышечной массы сосудов, отложение протеогликанов и коллагена, дальнейшее утолщение сосудистой стенки, возможно развитие эмфизематозной деструкции капиллярного ложа.

 Структурные изменения  в сосудах коррелируют с повышением давления в легочных сосудах, сначала при физической нагрузке, а со временем – в покое.

Классификация

Учитывая неуклонно прогрессирующий  с течением времени характер легочной недостаточности у больных хронической  обструктивной болезнью легких, в основу клинической классификации заболевания положены клинические и функциональные показатели легочной вентиляции, характеризующие степень бронхиальной обструкции в клинически стабильный период при отсутствии обострения заболевания. Такая классификация, принятая в Украине, утверждена действующими приказами МЗ России и МОЗ Украины . В соответствии с этой классификацией выделяют 4 стадии ХОБЛ, определяющие степень тяжести течения заболевания (табл.1). Такой подход позволяет разработать для больного план и объем базисной терапии, наиболее полно учитывающий степень тяжести заболевания.

Таблица 1. Классификация хронического обструктивного заболевания легких

* — при очень тяжелом  течении хронической обструктивной болезни легких и значительном уменьшением ФЖЕЛ соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ увеличивается и утрачивает диагностическую ценность

Клиническая картина

Кашель — наиболее ранний симптом болезни. Он часто недооценивается  пациентами, будучи ожидаемым при  курении и воздействии поллютантов. На первых стадиях заболевания он появляется эпизодически, но позже возникает ежедневно, изредка — появляется только по ночам. Вне обострения кашель, как правило, не сопровождается отделением мокроты. Иногда кашель отсутствует при наличии спирометрических подтверждений бронхиальной обструкции.

Мокрота — относительно ранний симптом заболевания. В начальных  стадиях она выделяется в небольшом  количестве, как правило, по утрам, и  имеет слизистый характер. Гнойная, обильная мокрота — признак обострения заболевания.

Одышка возникает примерно на 10 лет позже кашля и отмечается вначале только при значительной и интенсивной физической нагрузке, усиливаясь при респираторных инфекциях. Одышка чаще смешанного типа, реже встречается  экспираторная. На более поздних  стадиях одышка варьирует от ощущения нехватки воздуха при обычных  физических нагрузках до тяжелой  дыхательной недостаточности, и  со временем становится более выраженной. Она является частой причиной обращения  к врачу.

Для оценки степени выраженности одышки предложена шкала одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale — модификация шкалы Флетчера:

Шкала одышки Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale

Клинические формы

При обследовании ХОБЛ на далеко зашедшей стадии заболевания выявляются 2 типа клинической картины: эмфизематозный и бронхитический. Основные различия представлены в таблице:

Клинические варианты ХОБЛ

Фаза заболевания

Обострение ХОБЛ — ухудшение  самочувствия в течение не менее  двух дней подряд, возникающее остро. Для обострения характерно усиление кашля, увеличение количества и состава  отделяемой мокроты, усиление одышки. Во время обострения модифицируется терапия и добавляются другие лекарства. Промежутки между фазами обострения ХОБЛ соответственно именуются как фазы ремиссии.

Ниже приведены критерии некоторых рабочих групп:

Обострение диагностируется  на основе совокупности критериев. Anthonisen et al. выделяют также 3 типа обострения ХОБЛ:

обострение I типа — сочетание  всех трёх больших критериев;

обострение II типа — наличие  двух из трёх больших критериев;

обострение III типа — сочетание  одного большого критерия с одним  или несколькими малыми критериями.

Лечение

Комплекс лечебных мероприятий  при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) должен предусматривать:

1. отказ пациента от  курения;

2. прекращение или минимизацию  воздействия других этиологических  факторов;

3. рациональную фармакотерапию (базисную терапию при стабильном  состоянии больного и лечение  обострений заболевания);

4. оксигенотерапию на  поздних стадиях заболевания;

5. методы хирургического  лечения по показаниям.

В фармакотерапии ХОБЛ в  настоящее время используют два  подхода:

проведение базисного  лечения при стабильном состоянии  больного;

лечение обострений заболевания.

БАЗИСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ  СТАБИЛЬНОМ СОСТОЯНИИ БОЛЬНОГО

 Цель базисной фармакотерапии  — замедление темпов прогрессирования  заболевания, осуществление контроля  клинических симптомов, предупреждение  развитие осложнений и обострений, улучшение переносимости физической  нагрузки и качества жизни  больного. Основными принципами  ее проведения являются:

1.постепенное наращивание  интенсивности лечения в зависимости  от степени тяжести течения  и стадии заболевания;

2.регулярность и постоянство  базисной терапии;

3.необходимость регулярного  мониторинга клинико-функциональных  признаков заболевания вследствие  вариабельности индивидуального  ответа на лечение.

В базисном лечении ХОБЛ основная роль отводится ингаляционной  фармакотерапии с использованием преимущественно  трех групп современных препаратов — холинолитиков (антихолинергических бронходилататоров), (β2-агонистов пролонгированного действия и ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС). Лечение необходимо начинать с монотерапии холинолитиком или β2-агонистом пролонгированного действия. До последнего времени большинство авторов считало, что преимущество следует отдавать холинолитикам. Однако наш опыт свидетельствует, что достижение бронхолитического эффекта во многом зависит от индивидуальной чувствительности больного на действие конкретного препарата.

 Механизм действия  холинолитиков — уменьшение рефлекторной бронхиальной обструкции на уровне мускариновых рецепторов блуждающего нерва. На сегодняшний день считается, что парасимпатический тонус бронхов является основным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ. Ингаляционные холинолитики, благодаря низкой всасываемости со слизистой оболочки бронхов, не обусловливают системных побочных действий. При их длительном применении снижается повышенный тонус бронхов благодаря релаксации гладкой мускулатуры, блокируется рефлекторный бронхоспазм, уменьшается гиперсекреция слизи бронхиальными железами и бокаловидными клетками. Следствием указанных эффектов является уменьшение кашля и одышки, а также количества отделяемой мокроты.

 До недавнего времени  применялся только один антихолинергический  препарат — ипратропиум бромид, выпускаемый в виде аэрозольного дозирующего ингалятора (1 разовая доза — 20 мкг) или сухопорошкового ингалятора (1 разовая доза — 40 мкг). Препарат назначают по 40 мкг 4 раза в сутки. В некоторых случаях дозу можно увеличить — по 60 мкг 3—4 раза в сутки. Препарат может назначаться при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, так как не вызывает тахикардии и других нарушений сердечного ритма. При его применении снижается слизеобразование и нормализуются реологические свойства бронхиального секрета. Длительность применения ипратропиум бромида при I стадии ХОБЛ — не менее 3—4 нед, при II—III стадии — несколько месяцев, иногда — постоянно. Доза подбирается индивидуально, а действие оценивается через 3-4 нед от начала применения по результатам показателей спирографии в динамике.

 В настоящее время  весьма перспективным является  применение нового холинолитика длительного действия — тиотропиум бромида. Действующее вещество этого препарата является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия, который имеет сродство к М1 и М3-мускариновым рецепторам, вызывая их конкурентную ингибицию. Оно значительно медленнее, чем ипратропиум бромид, диссоциирует из этих рецепторов, обусловливая пролонгированный эффект. Следствием указанного действия является длительное (до 24 час) расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Препарат выпускается в форме сухопорошкового ингалятора — капсулах, содержащих 18 мкг действующего вещества, в комплекте с доставочным устройством ХендиХейлер. Назначается по 1 ингаляционной дозе, которая вводится с помощью устройства ХендиХейлер 1 раз в сутки. Ингаляцию следует делать в одно и то же время, удобное для пациента. Препарат не обладает способностью накапливаться, может применяться пациентами преклонных лет. Максимальный клинический эффект наблюдается через 2—3 нед. от начала применения препарата.

 Второй группой препаратов  являются β2-агонисты пролонгированного  действия, которые представлены  салметеролом и формотеролом. Благодаря наличию таких важных дополнительных свойств, как антиоксидантный и цитопротекторный эффекты, эти препараты относятся к средствам выбора при назначении бронхолитической терапии. Наиболее целесообразным является применение этого препарата со второй стадии ХОБЛ в виде монотерапии или в сочетании с холинолитиком. Длительное плановое применение салметерола позволяет эффективно контролировать симптомы заболевания, уменьшить частоту обострений, существенно улучшить качество жизни пациентов. Кроме того, препарат обладает целым рядом других свойств, положительно влияющих на течение заболевания. Следствием его действия является уменьшение степени нейтрофильного воспаления, уменьшение отека слизистой оболочки бронхов, снижение проницаемости капилляров, уменьшение высвобождения медиаторов воспаления, улучшение мукоцилиарного клиренса. Благодаря нормализации мукоцилиарного клиренса салметерол обеспечивает защиту эпителиальных клеток дыхательных путей от Pseudomonas aeruginosa и продуктов его агрессии, а также от Haemophilus influenzae. Салметерол назначают, чаше всего по 2 разовые дозы (50 мкг) 1—2 раза в сутки. Он хорошо сочетается с метилксантинами, а также ингаляционными ГКС.

Относительно недавно  на рынке появился новый препарат для лечения ХОБЛ - рофлумиласт (даксас), который, согласно рекомендациям GINA, рекомендовано принимать в сочетании с пролонгированными холинолитиками на III стадии ХОЗЛ.

 Рис. 1. Алгоритм базисной терапии хронического обструктивного заболевания легких

При недостаточном клиническом  эффекте бронхолитиков первого ряда в виде монотерапии можно назначать препараты других фармакологических групп, используя принцип ступенчатой терапии (рис. 1). На первой ступени применяется один бронхолитический препарат. При этом следует учитывать, что у больных ХОБЛ пожилого возраста значительно уменьшается количество (β2-адренорецепторов в бронхах и, следовательно, уменьшается эффективность β2-агонистов. Чувствительность же бронхов к холинолитикам у этой категории больных сохраняется. На второй ступени широко применяется сочетание холинолитика с β2-агонистом короткого или пролонгированного действия и/или метилксантином (теофиллином).

 Широкое применение  в лечении ХОБЛ приобрели комбинированные  препараты, в которых используется  сочетание р:-агонистов короткого действия с холинолитикам и. Такая комбинация имеет большую эффективность и меньший риск возникновения побочных эффектов по сравнению с увеличением дозы одного из бронхолитиков. К этим препаратам принадлежат ипратропиум бромид/фенотерол (сочетание в одной разовой ингаляционной дозе 20 мкг ипратропиум бромида и 50 мкг фенотерола) и ипратропиум бромид/сальбутамол (сочетание в одной разовой ингаляционной дозе 20 мкг ипратропиум бромида и 120 мкг сальбутамола). Они выпускаются в форме аэрозольных дозирующих ингаляторов. При ХОБЛ препараты назначаются по 1—2 ингаляционные дозы 3—4 раза в сутки в течение нескольких месяцев. Максимальный бронхолитический эффект достигается через 30—60 мин после ингаляции, поэтому они могут применяться также для купирования острых симптомов.

 В случае превалирования  у больного ночной симптоматики  и/или малой эффективности холинолитиков и pi-агонистов в лечебные схемы следует ввести метилксантины — препараты теофиллина. Несмотря на более слабый бронхолитический эффект, они обладают некоторыми преимуществами:

1. улучшают мукоцилиарный клиренс — работу реснитчатого эпителия;
2. улучшают сократительную способность дыхательных мышц и уменьшают их усталость;
3. стимулируют дыхательный центр и работу надпочечников;
4. обладают мочегонным эффектом и слабым противовоспалительным действием;
5. потенцируют действие сальбутамола и ипратропиум бромида.

Однако эти препараты  имеют узкий терапевтический  диапазон и многочисленные побочные эффекты. Поэтому при их применении необходим мониторинг сывороточной концентрации. Теофиллины назначают внутрь, внутривенно и ректально в виде свечей. Чаше всего применяют теофиллины пролонгированного действия по 300 мг внутрь 2 раза в сутки.

 В последние годы  чётко определена стратегическая  роль ГКС в лечении больных  ХОБЛ. Это единственная группа  препаратов, которая доказала свою  эффективность в достижении одной  из основных целей — уменьшении  скорости прогрессирования заболевания.  Преимущество имеют ингаляционные  формы препаратов — ингаляционные  ГКС. Системные ГКС назначаются  лишь в некоторый случаях обострения заболевания и не рекомендуются для базисной терапии.

 Назначать ингаляционные  ГКС необходимо, прежде всего,  если показатель ОФВ1 < 50% от должных величин и не увеличивается после курсового лечения холинолитиками и β2-агонистами пролонгированного действия, а также при наличии частых обострений заболевания (более 1 тяжёлого обострения в год, требующего госпитализации с назначением системных кортикостероидов). При ХОБЛ применяют средние терапевтические дозы ингаляционных ГКС, которые составляют 800-1000 мкг/сут в перерасчете на беклометазон. Активность флутиказона в 2 раза выше активности беклометазона, поэтому его назначают чаще всего в дозе 500 мкг/сут.

 Эффективность ингаляционных ГКС существенно повышается при их сочетании с пролонгировакными β2-агонистами — салметеролом и формотеролом. Это связано с взаимным усилением (синергизмом) их действия. Ингаляционные ГКС повышают экспрессию Рз-адренорецепторов, а пролонгированные β2-агонисты активируют рецепторы к ГКС. В базисной терапии ХОБЛ наиболее целесообразным является использование комбинированного препарата — салметерол/флутиказон. Дозирующий аэрозольный ингалятор бывает трех видов в зависимости от величины разовой дозы кортикостероидного компонента и имеет 120 доз — салметерол/флутиказон 25/50, салметерол/флутиказон 25/125, салметерол/флутиказон 25/250. Первая цифра указывает в разовой ингаляционной дозе составляющую салметерола в мкг, а вторая — составляющую флутиказона в мкг. На рынке Украины присутствует также сухопорошковая ингаляционная форма (DPI) этого лекарства — Дискус: салметерол/флутиказон 50/100, салметерол/флутиказон 50/250, салметерол/флутиказон 50/500. Назначается препарат 2 раза в сутки. Доза рассчитывается по флутиказону в зависимости от стадии и тяжести течения заболевания и составляет чаще всего 500 мкг/сут.

 Для достижения максимального терапевтического эффекта ингаляционные ГКС в виде аэрозольных дозирующих ингаляторов желательно использовать вместе со спейсером — специальным приспособлением, улучшающим доставку препарата в нижние дыхательные пути. Особенно актуально применение спейсера больными пожилого возраста, которые не могут синхронизировать фазу вдоха с моментом выброса ингаляционной дозы препарата из баллончика. В настоящее время стали широко применяться сухопорошковые формы ингаляционных ГКС, имеющие специальные доставочные устройства, использующие для введения препарата в дыхательные пути силу вдоха пациента. Одним из наиболее эффективных и простых в использовании является доставочное устройство типа Дискус.