Лекарственная аллергия. 3

                          Содержание

1.     Введение______________________________________ стр.3;

2.     Этиология, патогенез, классификация_____________стр.6;

3.     Клинические формы лекарственной аллергии_______ стр.7;

4.     Клиническая картина и неотложные мероприятия__стр.8;

5.     Диагностика__________________________________стр.14;

6.     Профилактика и лечение________________________стр.15;

7.     Литература__________________________________стр.17.

                                      Введение

Лекарственная болезнь (ЛА) – понятие, объединяющее широкий круг патологических эффектов лекарственных средств, зависящих или независящих от дозы, которые возникают при их применении с терапевтической целью. По мнению ряда авторов, эти состояния было бы более правильно называть побочными реакциями лекарственных средств (ПРЛС) или нежелательными эффектами лекарственных средств (НЭЛС).

В развитых странах 15-35% населения страдает аллергическими болезнями, что представляет большую социальную и экономическую проблему. Неуклонный рост заболеваемости аллергией связан со многими факторами: экологическим неблагополучием, социальными и семейными стрессами, неблагоприятными условиями жизни, неправильным питанием, распространением вредных привычек и т.д. Среди аллергических заболеваний определенное место занимает лекарственная аллергия.

Лекарственная аллергия (ЛА) - это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями.

Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства. Лекарственная аллергическая реакция развивается только на повторное введение (контакт) препаратов.

Существуют две категории больных с данной аллергией. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания, часто аллергического по природе, существенно отягощает его течение, а нередко становится основной причиной инвалидности и смертности, у других - как профессиональное заболевание, являющееся основной, а порой и единственной причиной временной или постоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц в связи с их длительным контактом с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов по выпуску медицинских препаратов).

По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ, 70% всех побочных реакций на медикаменты является аллергическими, смертность от них достигает 0,005%. Согласно сводным данным по ряду стран, лекарственная аллергия встречается у 8-12% больных, и отмечается повсеместный рост числа аллергических реакций на медикаменты.

Лекарственная аллергия встречается чаще у женщин, чем у мужчин и детей: среди городского населения - на 1000 человек у 30 женщин и 14,2 мужчин, среди сельского - соответственно у 20,3 и 11. В основном ЛА наблюдается у лиц в возрасте 31-40 лет. В 40-50% случаев причиной аллергических реакций являются антибиотики. Реакции выявлены на противостолбнячную сыворотку - в 26,6% случаев, сульфаниламиды - в 41,7%, антибиотики - в 17,7%, нестероидные противовоспалительные препараты - в 25,9% .

Проявления аллергии у медицинских работников являются помехой в профессиональной деятельности для 45,5% перевязочных сестер, 42,9% реаниматологов, 38,9% процедурных сестер, 30,2% медсестер реанимации, 29,6% хирургов, 29% психиатров, 23,3% палатных медсестер и 17,2% санитарок. Из-за аллергических проявлений сменили профессию 6,5% психиатров, 5,6% процедурных сестер, 5% палатных, 4,7% медсестер реанимации и 3,4% санитарок .

Важно помнить, что аллергические реакции на один и тот же препарат могут повториться даже спустя несколько десятилетий.

Факторами риска лекарственной аллергии являются контакт с лекарственными средствами (сенсибилизация к лекарственным препаратам часто встречается у медицинских работников и работников аптек), длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опасен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Кроме того, риск лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма и др.), наличие пищевой аллергии.

Вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, как вещества, имеющие белковую природу, являются полноценными аллергенами (вызывают в организме образование антител и вступают с ними в реакцию), в то время как большая часть лекарственных препаратов является гаптенами, то есть веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с протеинами сыворотки крови или тканей. В результате появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии, и при повторном поступлении антигена образуется комплекс антиген - антитело, запускающий каскад реакций.

Вызывать аллергические реакции могут любые препараты, в том числе антиаллергические средства и даже глюкокортикоиды.

Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата.

При приеме внутрь вероятность развития аллергических реакций ниже, риск повышается при внутримышечном введении и является максимальным при внутривенном введении препаратов. Наибольший сенсибилизирующий эффект имеет место при внутрикожном введении препаратов. Использование депо-препаратов (инсулин, бициллин) чаще приводит к сенсибилизации. "Атипическая предрасположенность" пациентов может быть наследственно обусловленной.

Кроме истинных аллергических реакций могут иметь место и псевдоаллергические реакции. Последние называют иногда ложноаллергическими, неиммуноаллергическими. Псевдоаллергическую реакцию, клинически сходную с анафилактическим шоком и требующую применения таких же энергичных мер, называют анафилактоидным шоком.

Не отличаясь по клинической картине, эти типы реакций на медикаменты отличаются по механизму развития. При псевдоаллергических реакциях не происходит сенсибилизации к препарату, следовательно, не будет развиваться реакция антиген - антитело, но имеет место неспецифическая либерация медиаторов типа гистамина и гистаминоподобных веществ.

При псевдоаллергической реакции возможно:

возникновение после первого приема препаратов;

появление клинических симптомов в ответ на прием различных по химической структуре медикаментов, а иногда и на плацебо;

медленное введение препарата может предотвратить анафилактоидную реакцию, так как концентрация препарата в крови остается ниже критического порога, и высвобождение гистамина происходит медленнее;

отрицательные результаты иммунологических тестов с соответствующим медикаментом.

К гистаминолибераторам относятся:

алкалоиды (атропин, папаверин);

декстран, полиглюкин и некоторые другие кровезаменители;

десферам (препарат, связывающий железо; применяется при гемохроматозе, гемосидерозе, передозировке препаратов железа);

йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для внутрисосудистого введения (возможны также реакции через активизацию комплемента);

но-шпа;

опиаты (опий, кодеин, морфин, фентанил и др.);

полимиксин В (цепорин, неомицин, гентамицин, амикацин);

протамин сульфат (препарат для нейтрализации гепарина).

Косвенным указанием на псевдоаллергическую реакцию является отсутствие отягощенного аллергологического анамнеза. Благоприятным фоном для развития псевдоаллергической реакции служат гипоталамическая патология, сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, болезни печени, хронические инфекции (хронический гайморит, хронический бронхит и др.) и вегетососудистая дистония. Полипрагмазия и введение препаратов в дозах, не соответствующих возрасту и массе тела больного, также провоцируют развитие псевдоаллергических реакций.

               Этиология, патогенез, классификация

I. По предсказуемости:

II. По тяжести:

Наиболее частые причины летального исхода от ПРЛС и препараты, которые могут привести к этим ПРЛС.           

Клинические формы лекарственной аллергии

1. Системные ПРЛС

a. Анафилактический шок (пенициллин и др. антибиотики)

b. Сывороточная болезнь (вакцины, сыворотки)

c. Аллергические васкулиты (аллопуринол, миелосан, пенициллины, фенотиазины, сульфаниламиды, тетрациклиновый ряд)

2. Органоспецифические синдромы (проявления)

a. Печеночный синдром (галотан, аспирин, фенотиазины, азатиоприн, эритромицин)

b. Почечный синдром (метициллин, сульфаниламиды, цефалоспорины)

c. Легочный синдром:

             Бронхоспазм (ферментные препараты, аспирин и другие НПВС)

             b) Пневмонит (нитрофурагин, препараты золота)

d. Кожные реакции:

             Крапивница (пенициллин, сульфаниламиды, цефалоспорины, экстракты аллергенов)

             Высыпания (тетрациклин, сульфаниламиды, цефалоспорины)

             Фотодерматит – фототоксичность (доксициклин, каменноугольные смолы, аминазин)

             Фотодерматит – фотоаллергия (фенотиазины, гризеофульвин, сульфаниламиды)

             Контактный дерматит (парааминобензойная кислота, неомицин, антигистамины)

             Кожные реакции с явлениями лихорадки – синдром Лайелла (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, триметоприм, сульфаметоксазол, пенициллины)

e. Поражения ЖКТ в виде аллергического гастрита и энтероколита

f. Гематологический синдром – анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении.

Клиническая картина и неотложные мероприятия

Клинические симптомы лекарственной аллергии весьма разнообразны. Они могут быть системными, преимущественно кожными, с избирательным поражением органов (легких, печени, почек и др.), гематологическими. Описана лекарственная лихорадка как единственное проявление лекарственной аллергии. Теоретически все лекарства могут вызвать любой синдром, однако наблюдения показывают, что определенные синдромы вызываются определенными лекарствами.

Анафилактический шок

Анафилактический шок – острая бурнопротекающая реакция, опосредованная Ig Е. Развивается у сенсибилизированных лиц на повторное введение сенсибилизирующего агента.

Патогенез: выработка антител → сенсибилизация тучных клеток → при повторном контакте образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), тучные клетки разрушаются, и из них выделяется большое количество биологически активных веществ (БАВ), которые вызывают бронхоспазм, отек легких, расширение сосудов с выходом плазмы крови в ткани, резкое падение АД, при длительном развитии могут появиться аритмии и кардиогенный шок.

Клиника: через 1-15 минут после введения препарата (иногда сразу «на игле») больной ощущает дискомфорт, беспокойство, сердцебиение, парестезии, зуд кожи, пульсация в ушах, затруднение дыхания. Признаками шока являются: снижение АД, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, судороги, кома. Может наступить летальный исход.

Лечение:

1.      Мероприятия первого порядка:

a. Обеспечить проходимость дыхательных путей, в некоторых случаях показана интубация

b. Адреналин 0,3-0,5 мл раствора в развдении 1:1000 подкожно. При необходимости повторить еще раз через 20 минут. В особо тяжелых случаях 0,5 под язык, интратрахеально и/или внутривенно капельно 1мг в 250 мл 5% раствора глюкозы.

c. Восполнение ОЦК – внутривенное введение растворов коллоидов и кристаллоидов в общем объеме до 500-1000 мл;

d. При выраженном бронхоспазме – ингаляции β-адреномиметиков.

e. Кортикостероиды: гидрокортизон 150-300 мг каждые 6 часов (преднизолон 180 мг, дексаметазон 20 мг)

2. Мероприятия общего характера:

a. Аминофиллин внутривенно капельно или струйно медленно;

b. Обкалывание места иньекции адреналином

c. Уголь активированный 50-100 мг внутрь;

d. Антигистаминные препараты

e. Больным, получающим β-адреноблокаторы – глюкагон 10 мг внутривенно струйно.

Наблюдение не менее 6-24 часов при умеренных реакциях. В тяжелых случаях показана госпитализация в отделение интенсивной терапии, ЭКГ-контроль.

Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь – аллергическая реакция на гетерологичные сыворотки или лекарственные средства, характеризующаяся лихорадкой, артралгиями, высыпаниями на коже и лимфаденопатией. Все эти проявления развиваются через 3-5-12 суток после применения средства. Частота развития 2-5%.

Этиология:

Введение гетерологических сывороток

Введение гетерологических иммуноглобулинов

Введение столбнячного анатоксина

Клиника:

- Кожные симптомы (встречаются в 85-95% случаев) – высыпания, зуд кожи, крапивница.

- Лихорадка (70%)

- Лимфаденопатия всех групп лимфатических узлов

- Поражения суставов

- Боли в животе, тошнота, рвота, в тяжелых случаях при развитии ЖКТ-кровотечения может появиться мелена (черный стул).

- Поражение почек

- Неврологические нарушения в виде невритов периферических нервов.

- Миокардия.

По тяжести выделяют легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую степень.

Лечение:

- При легком течении и средней тяжести достаточно применения антигистаминных препаратов (димедрол, пипольфен, супрастин и др.)

- При тяжелом течении необходимо назначать глюкокортикостероиды до 0,5 мг/кг внутрь в течение 10-14 дней.

Для профилактики сывороточной болезни необходимо тщательно выяснять аллергический анамнез. По анамнезу выделяют две группы лиц: 1) лица, которые никогда не давали аллергических реакций (им «опасные» препараты вводят по Безредке – сначала 0,1 мл в разведении 1:10 внутрикожно, через 30 минут, если нет местной или общей реакции внутрикожно вводят 0,1 мл в разведении 1:1, если через 30 минут не появляется никаких нежелательных эффектов, то всю оставшуюся дозу вводят внутримышечно); 2) Лица, у которых наблюдались даже тяжелые аллергические реакции (таким пациентам вакцинацию необходимо отложить, отменить или проводить под прикрытием антигистаминных препаратов и кортикостероидов).

Крапивница и отек Квинке

Почти все лекарства, вызывающие развитие анафилактического шока и сывороточной болезни могут вызывать появление крапивницы или ангионевротического отека. Считается, что эти проявления редко связаны с применением тетрациклинов, аллопуринола, препаратов наперстянки, антикоагулянтов при приеме их внутрь.

Лекарственные высыпания

Наиболее частые проявления ПРЛС – различные поражения кожи: зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезные, скарлатиноподобные и экзематозные высыпания. Нередко в таких случаях применяют термин «медикаментозный дерматит», хотя фактически, не существует высыпаний, характерных только для лекарственного поражения кожи. Обычно высыпания появляются спустя несколько дней после начала приема препарата, часто не 7-8-е сутки, что характерно для аллергических проявлений. В качестве причин сыпи описано очень много препаратов. Механизм развития высыпаний неизвестен. Существует мнение, что определенную роль в этом играет клеточный тип гиперчувствительности, хотя точных доказательств этого пока не получено. В большинстве случаев сыпь исчезает в течение 3-4 суток после отмены препарата, но иногда, не смотря на отмену препарата, она прогрессирует до степени эксфолиативного дерматита. Хотя в ряде случаев кожные высыпания могут быть проявлением основного заболевания или временного изменения реактивности (например, пенициллиновая сыпь при инфекционном мононуклеозе), практически правильнее относить «медикаментозный дерматит» к аллергическим феноменам, пока не предложена другая концепция.

Фиксированные дерматиты

Ограниченные участки дерматита с различными единичными или множественными элементами, иногда крупными, от темно-красных пятен до экзематозных, везикулярных или буллезных, возникающие при повторных назначениях «виновного» лекарства на одних и тех же местах, называются фиксированными дерматитами. Локализация может быть любой, включая слизистые оболочки. Общих симптомов обычно не бывает. Предполагается клеточный тип гиперчувствительности. Более 50 препаратов описаны как возможные причины возникновения фиксированных дерматитов.

Аллергические васкулиты

Нередко тяжелые, иногда с летальным исходом реакции. В легких случаях поражается только кожа. Высыпания обычно появляются на нижних конечностях и могут быть эритематозными, макулопапулезными и в виде пурпуры. Иногда часть элементов имеет характер уртикарных. В ряде случаев пурпура приобретает буллезную и некротическую формы. Системные васкулиты сопровождаются лихорадкой, миалгиями, артритами, одышкой, головной болью, периферическими невритами. Иногда развиваются симптомы поражения кишечника и почек. При гистологическом исследовании в стенках сосудов обнаруживают иммуноглобулины и компоненты комплемента, что может указывать на иммунокомплексный характер процесса. При некоторых вариантах находят снижение комплемента сыворотки крови, СОЭ ускорена. Эозинофилия встречается непостоянно, но при лекарственных васкулитах чаще, чем при других их видах. Предположительно с лекарствами связывают некоторые случаи нодозного периартериита. В качестве этиологических причин васкулитов описано довольно много лекарственных средств, среди них – часто применяемые аллопуринол, миелосан (бусульфан), димедрол, этионамид, йодиды, изониазид, мепротан, дифенин, пенициллины, фенитиазины, бутадион, анаприлин (пропранолол, обзидан, индерал), сульфаниламиды, тетрациклины, гипотиазид.

Лекарственная лихорадка

Лекарства могут вызывать повышение температуры тела без участия аллергии, например при реакции Яриша-Герксгеймера, загрязнения жидкостей для парентерального применения экзогенными пирогенами, освобождении эндогенных пирогенов при асептическом воспалении. Возможны также стимуляция тканевого метаболизма (нарушение окислительного фосфорилирования при общей анестезии), периферическая вазоконстрикция (эффект норадреналина) с уменьшение теплоотдачи и некоторые другие механизмы. Лихорадка закономерно сопровождает аллергические иммунокомплексные реакции (сывороточно-подобные, ангииты). IgE-зависимые реакции обычно лихорадкой не сопровождаются. Лекарственная лихорадка, как единственное проявление аллергии встречается крайне редко; характерно её появление на 7-14 сутки от начала лечения препаратом. «Лихорадка девятого дня» описана при лечении сифилиса препаратами, содержащими мышьяк. При успешном лечении лихорадочного заболевания обычно на 3-5 сутки температура падает, а затем снова повышается на 7­-9 сутки лечения. После отмены препарата температура нормализуется менее чем через 48 часов. Повторный прием этого же препарата вызывает быстрое развитие лихорадки. Механизм этого явления точно не известен. В лекарственной лихорадке «повинны» многие препараты, в том числе антибактериальные. Чаще всего она развивается при применении пенициллинов и цефалоспоринов, реже – сульфаниламидов, барбитуратов, хинина. Лекарственная лихорадка подавляется кортикостероидами.

Эозинофилия крови

Эозинофилия крови редко является единственным симптомом ПРЛС. Тем не менее, нарастающая по ходу лечения препаратом эозинофилия служит поводом для его пробной отмены и наблюдения за дальнейшей динамикой этого показателя. Относительно высока частота эозинофилии при лечении канамицином (около 10%) и пролонгированным стрептомицином (около 50%). Нередко эозинофилия наблюдается при лечении наперстянкой и её препаратами, хотя клинические проявления аллергии при этом чрезвычайно редки.

Системная красная волчанка (СКВ) как синдром лекарственной аллергии.

Клинический синдром, сходный с классической картиной СКВ, выражается слабостью, лихорадкой, поражением серозных оболочек. Кожные проявления, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия менее постоянны. При лабораторных исследованиях находят повышенную СОЭ, лейкопению, LE-клетки и положительную реакцию на антинуклеарные антитела. Уровень сывороточного комплемента нормален, анти-ДНК-антитела не выявляются. У больных с гидралазиновой СКВ бывает ложноположительная RW. Чем продолжительнее лечение «виновным» препаратом, тем чаще обнаруживаются антинуклеарные антитела. Генез реакции остается неясным.

Более-менее документированные случаи СКВ описаны при применении апрессина (гидралазина), прокаинамида, аминазина, изониазида (тубазида), пеницилламина, дифенина (алепсина), практолола. Замечено, что для практолола, селективного β1-адреноблокатора, СКВ – самая частая побочная реакция. Истинная лекарственная СКВ проходит через 1-2 недели после прекращения приема препарата, хотя антинуклеарные антитела могут обнаруживаться еще несколько месяцев.

Лекарственные аллергические поражения органов и систем.

Респираторный тракт. Бронхоспазм может быть одним из проявлений лекарственного анафилактического шока. Ингаляционное введение лекарства больному с предшествующей анафилактической сенсибилизацией к нему может вызвать бронхоспастическую реакцию без сопутствующих проявлений. Лекарственная аллергическая бронхиальная астма как нозологическая форма (и аллергический ринит) развивается при профессиональном контакте с лекарствами у рабочих фармацевтических заводов, фармацевтов, медицинских работников. Возможно развитие экзогенного аллергического альвеолита, эозинофильных инфильтратов. В первом варианте в качестве причинных факторов описаны питуитрин и интал, во втором – аминосалициловая кислота, хлорпропамид (диабамид), интал, пенициллин, сульфаниламиды, гипотиазид, метотрексат, нитрофураны. Последние, по-видимому, являются наиболее частой причиной острых легочных инфильтратов, которые развиваются у одного из 400 леченых.

Печень. Предполагают, что печень, принимающая прямое участие в метаболизме лекарств, часто может служить органом-мишенью для развития лекарственной аллергии. Лекарственные поражения печени относительно часты. Их можно разделить на две группы: 1) доброкачественные холестатические гепатиты и 2) паренхиматозные гепатиты. В первой группе аллергический генез наиболее вероятен, т.к. болезнь обычно начинается крапивницей и артралгией через несколько дней после начала лечения препаратом. В крови определяется эозинофилия. Затем развивается желтуха со всеми признаками механической. После отмены препарата состояние нормализуется в течение 2 недель. Чаще всего лекарственный холестаз развивается при лечении аминазином, на втором месте стоит эритромицин; описаны случаи поражения печени при применении сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона и др. Паренхиматозные лекарственные поражения печени многие склонны считать скорее токсическими, чем аллергическими.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные аллергические поражения сердца редко бывают изолированными. Чаще всего очаговые миокардиты могут быть следствием сывороточно-подобных реакций. Описан эозинофильный миокардит с доброкачественным течением по типу эозинофильного инфильтрата Леффлера. Диагноз ставят на основании преходящих изменений ЭКГ, сочетающихся с высокой эозинофилией.

Органы пищеварения. Симптомы поражения пищеварительного аппарата, особенно при пероральном применении лекарств, - очень частое проявление ПРЛС. Некоторые из них расцениваются как аллергические. Так, описаны аллергический стоматит, эзофагит, гастрит. В тканях кишечника нередко локализуются лекарственные отеки Квинке, что выражается болями и симптомами кишечной непроходимости. В тонком кишечнике в связи с особенностями его тканевых структур (множество тучных клеток) аллергические реакции локализуются особенно часто. Клинически они выражаются аллергическим поносом с обильным водянистым или слизистым с примесью крови калом. Часто это симптомы сочетаются с крапивницей и эозинофилией.