Контрольная работа по "Фармацевтический анализ"

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТИТЕТ

МИНИСТЕРСТВА  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО  РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ГОУ  ВПО НГМУ  МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ  РОССИИ)

 

 

 

Кафедра фармацевтической химии

 

 

Контрольная работа № 2

 

Вариант № 1

 

 

 

Выполнил: студент фармацевтического факультета заочного отделения 4 курса,

группа 3

Ковалик А. А.

                                            Проверил: преподаватель кафедры

                            фармацевтической химии

                                                                 Лигостаев А.В.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Новосибирск 20012г.

1. Особенности анализа органических лекарственных веществ.  Физические и физико-химические показатели подлинности и чистоты органических лекарственных препаратов.

 

Методы анализа органических лекарственных  веществ отличается от методов анализа  неорганических лекарственных веществ, и имеют свои особенности. Для того чтобы определить принадлежность данного вещества к органическим соединениям, необходимо прежде всего открывать в нем присутствие углерода. Наиболее надежным способом открытия углерода в органическом соединении является сжигание этого соединения с каким-либо окислителем.

 В состав органической молекулы вещества могут входить кроме углерода и водорода, другие неорганические элементы, галогены – Cl, Br, F, I.

В анализе органических лекарственных  веществ большое значение имеет  определение соответствующих физических и химических показателей, которые могут служить не только для целей идентификации, но и критерием чистоты лекарственных веществ.

Характерной особенностью органических лекарственных веществ является наличие функциональных групп. Функциональные группы определяют подход к анализу  органических  характер реакций  идентификации и методов количественного  определения.

        Зная реакции  обнаружения функциональных групп,  можно легко и сознательно  подойти к анализу любого сложного  по структуре лекарственного  вещества органической природы

Физические и  физико-химические показатели подлинности  и чистоты органических лекарственных  препаратов.¹

Подлинность ЛВ подтверждают показатели: описание, внешнего вида, его физические свойства, физические константы и растворимость в различных растворителях.

Физические свойства твердых ЛВ оценивают по форме кристаллов или по виду аморфного вещества, его устойчивости к свету, кислороду воздуха, гигроскопичности и степени выветривания, запаху, цвету, степени белизны. Для жидкостей устанавливают цвет, запах, летучесть, подвижность, воспламеняемость.

Температура плавления – это температура, при которой вещество переходит из твердого состояния в жидкое. По ГФ XI под температурой плавления понимают интервал температур между началом плавления (появление первой капли жидкости) и концом плавления (полным переходом вещества в жидкое состояние). Это постоянная величина, которая может меняться даже от небольшого количества примесей.

Для ЛВ, неустойчивых при нагревании устанавливают температуры разложения, когда происходит резкое изменение вещества (вспенивание).

Температура затвердевания -  наиболее высокая температура, при которой в течение короткого времени происходит переход ЛВ из жидкого в твердое состояние.

Температуру кипения устанавливают для жидких ЛВ.  По ГФ XI используют температурные пределы перегонки – интервал между начальной (в приемник перегоняются первые 5 капель жидкости) и конечной (когда в пар перешло 95% жидкости) температурой кипения при нормальном атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт ст.).

Плотность – определяют с помощью пикнометра в тех случаях, когда надо установить плотность с точностью до 0,001, или ареометра (точностью до 0,01).

Вязкость (внутреннее трение) – Для жидких ЛВ определяют относительную вязкость, принимая вязкость воды за единицу. Различают также динамическую (абсолютную), удельную,  приведенную, характеристическую, кинетическую вязкость.

Растворимость – в фармакопейном анализе рассматривают, как свойство ЛВ растворяться в различных растворителях. С ее помощью определяют доброкачественность большинства ЛВ. В качестве растворителей используют воду, растворы кислот и щелочей (карбонатов), различные органические растворители (этанол, метанол, хлороформ, эфир, ацетон, гексан, дихлорэтан, этилацетат) и масла.²

Методика определения растворимости  по ГФ XI основана на том, что навеска  предварительно растертого (в необходимых  случаях) препарата вносится в отмеренный объем растворителя и непрерывно перемешивается в течение 10 мин при (20±2)°С. Растворившимся считают препарат, в растворе которого в проходящем свете не наблюдается частиц вещества. Если для растворения препарата требуется более 10 мин, то его относят к числу медленно растворимых. Их смесь с растворителем нагревают на водяной бане до 30° С и наблюдают полноту растворения после охлаждения до (20±2)°С и энергичного встряхивания в течение 1—2мин. Более детальные указания об условиях растворения медленно растворимых лекарственных веществ, а также препаратов, образующих мутные растворы, приведены в частных статьях. Показатели растворимости в различных растворителях указываются в частных статьях. В них оговариваются случаи, когда растворимость подтверждает степень чистоты лекарственного вещества.

В ГФ XI, вып. 1 (с. 149) включен метод фазовой растворимости, который осуществляет количественную оценку степени чистоты лекарственного вещества путем точных измерений значений растворимости. Метод основан на правиле фаз Гиббса, которое устанавливает зависимость между числом фаз и числом компонентов в условиях равновесия. Суть установления фазовой растворимости заключается в последовательном прибавлении увеличивающейся массы препарата к постоянному объему растворителя. Метод фазовой растворимости отличается объективностью, не требует для выполнения дорогостоящего оборудования, знания природы и структуры примесей. Это позволяет использовать его для качественного и количественного анализов, а также для изучения стабильности и получения, очищенных образцов препаратов (до степени чистоты 99,5%). Метод позволяет отличать оптические изомеры и полиморфные формы лекарственных веществ, применим ко всем видам соединений, которые образуют истинные растворы.

Установление рН среды - степень кислотности или основности растворов необходимо учитывать при выполнении испытаний чистоты лекарственных препаратов и количественного определения. От значений рН растворов зависят сроки хранения ЛВ, а также особенности их применения. Принцип обнаружения кислотности и щелочности, заключается в нейтрализации этих веществ в растворе препарата или в водном экстракте. Нейтрализацию выполняют в присутствии индикаторов (фенолфталеин, метиловый красный, тимолфталеин, бромфеноловый синий и др). О кислотности или щелочности судят либо по окраске индикатора, либо по ее изменению, либо устанавливают количество титрованного раствора щелочи или кислоты, затраченное на нейтрализацию.

Значение  рН ориентировочно (до 0,3 ед.) можно определить с помощью индикаторной бумаги или универсального индикатора. ГФ XI рекомендует колориметрический и потенциометрический способы.

Потенциометрическое определение рН основано на измерении электродвижущей силы элемента, составленного из стандартного электрода (с известным значением потенциала) и индикаторого электрода, потенциал которого зависит от рН испытуемого раствора. Для установления рН среды используют потенциометры или рН-метры различных марок. Их настройку осуществляют с помощью буферных растворов. Потенциометрический способ определения рН отличается от колориметрического более высокой точностью. Он имеет меньше ограничений, может быть применен для определения рН в окрашенных растворах, а также в присутствии окислителей и восстановителей. (ГФ XI, вып. 1).

Определение прозрачности и мутности растворов – по ГФ (с. 757) и ГФ XI, вып. 1 (с. 198) устанавливают путем сравнения при вертикальном расположении пробирок испытуемой жидкости с тем же растворителем или с эталонами. Жидкость считают прозрачной, если при ее освещении матовой электролампой (мощностью 40 Вт) на черном фоне не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон. По ГФ X эталоны представляют собой взвесь, полученную из определенных количеств белой глины. Эталонами для определения степени мутности по ГФ XI служат взвеси в воде из смесей определенных количеств гидразина сульфата и гекса- метилентетрамина. Вначале готовят 1%-ный раствор гидразина сульфата и 10%-ный раствор гексаметилентетрамина. Смешиванием равных объемов этих растворов получают исходный эталон.

Окраску жидкостей по ГФ XI, вып. 1 (с. 194) устанавливают путем сравнения испытуемых растворов с равным количеством одного из семи эталонов при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. Для приготовления эталонов используют четыре основных раствора, полученных смешением в различных соотношениях исходных растворов хлорида кобальта, дихромата калия, сульфата меди (II) и хлорида железа (III). В качестве растворителя для приготовления основных растворов и эталонов используют раствор серной кислоты (0,1 моль/л).

Бесцветными считают жидкости, не отличающиеся по цвету от воды, а растворы —  от соответствующего растворителя.

Адсорбционная способность и дисперсность используют для обнаружения примесей органических веществ, основанное на их взаимодействии с концентрированной серной кислотой, которая может быть окислителем или дегидратирующим средством. В результате таких реакций образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать соответствующего эталона цветности.

           Для установления чистоты лекарственных препаратов широко используют определение золы (ГФ XI, вып.2, с.24). Прокаливанием навески препарата в фарфоровом (платиновом) тигле устанавливают общую золу. Затем после добавления разведенной соляной кислоты определяют золу, нерастворимую в соляной кислоте. Кроме того, определяют также сульфатную золу, получаемую после нагревания и прокаливания навески препарата, обработанной концентрированной серной кислотой. 
         Для оценки чистоты масел, жиров, воска, некоторых сложных эфиров используют такие химические константы, как кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число (ГФ XI, вып.1, с.191, 192, 193). 
         Кислотное число — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот, содержащихся в 1г исследуемого вещества. 
        Число омыления — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации свободных кислот и кислот, образующихся при полном гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1г исследуемого вещества. 
        Эфирное число — масса гидроксида калия (мг), которая необходима для нейтрализации кислот, образующихся при гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1г исследуемого вещества (т.е. разность между числом омыления и кислотным числом).

Йодное  число – масса йода (г), которая  связывает 100г исследуемого вещества. В ГФ XI приведены методики установления указанных констант и способы  их расчета.

2. Укажите химические реакции, характерные для карбонильной группы. Напишите уравнения химических реакций.³

 

Органические соединения, в молекуле которых имеется карбонильная группа >C=O, называются карбонильные соединения или оксосоединениями. К ним относятся альдегиды и кетоны.

Для этих соединений характерны реакции присоединения по двойной связи.

1. Реакция нуклеофильного присоединения.

а) образование иминов (азометинов) – оснований Шиффа

     б) образование оксимов

в) образование гидразонов

г) синтез семикарбазонов

2. Реакция с циановодородной  (синильной) кислотой

CH3–CH=O + H–CN → CH3–CH(CN)–OH

Продукты реакции (гидроксинитрилы) служат исходными соединениями для  синтеза гидроксикарбоновых кислот.

3. Взаимодействие со спиртами. Образуются полуацетали ацетали.

 

4. Присоединение гидросульфитов.

Реакция служит для выделения альдегидов из смесей с другими веществами и  для получения их  в чистом виде, поскольку получено сульфопроизводное очень легко гидролизуется

R–CH=O + NaHSO3 → R–CH(OH)–SO3Na

5. Присоединение реактива Гриньяра.

При добавлении раствора галагеналкана в диэтиловом эфире к магниевой стружке легко происходит экзотермическая реакция, магний переходит в раствор и образуется реактив Гриньяра:

R–X + Mg → R–Mg–X,

где R – алкильный или арильный радикал, X – галоген.

Взаимодействием реактива Гриньяра с  формальдегидом можно получить практически  любой первичный спирт (кроме  метанола). Для этого продукт присоединения гидролизуют водой:

H2CO + RMgX → R–CH2–O–MgX → R–CH2–OH

При использовании любых других алифатических альдегидов могут  быть получены вторичные спирты. При  взаимодействии реактива с кетонами получают третичные спирты:

(CH3)2=O + R–MgX → (CH3)2C(R)–O–MgX → (CH3)2C(R)–OH

6. Замещение кислорода карбонильной группы на галогены.

Галогенирующими агентами по отношению к альдегидам и кетонам выступают галогениды фосфора, серы и др.

7. Реакции окисления.

Альдегиды легко окисляются в соответствующие  карбоновые кислоты.

Для их окисления используют оксид  серебра и гидроксид меди (II). Кетоны реагируют только с очень сильными окислителями, которые способны разорвать двойные углеродные связи.

Качественная реакция обнаружения  альдегидной группы – реакция «серебряного зеркала»:

AgNO3 + NH4OH → NH4NO3 + AgOH

2Ag → AgO2 + H2O

Ag2O + 4NH3 + H2O → 2[Ag (NH3)2] OH

CH3–CH=O + 2[Ag (NH3)2] OH → CH3COONH4 + 2Ag + 3NH3 + H2O

Восстановление металлического серебра  дает блестящий налет на стенках  пробирках.

8. Реакция поликонденсации.

Реакция фенола с формальдегидом⁴:

 

 

Реакция идёт по всем трём положениям - 2,4,6.

 

 

  

3. Опишите особенности обнаружения органически связанного иона галогена.⁵

Поскольку галогены с органической частью молекулы связаны прочной  ковалентной полярной связью, Для обнаружения галогена необходимо разрушить его связь с углеродом и перевести галоген в ионное состояние.

Способы переведения  ковалентно-связанного галогена в ионное состояние

1. Проба Бейльштейна.

Присутствие хлора, брома или йода в органических соединениях можно  обнаружить при слабом нагревании в  бесцветном пламени горелки, помещенного на медную проволоку раствора исследуемого вещества. Пламя при этом окрашивается в зеленый цвет в результате образования летучих галогенидов меди (I):

 

 

Фторсодержащие органические соединения не дают реакции Бейльштейна, так как фторид меди нелетуч. Кроме того, этой реакцией нельзя определить, какой галоген содержится в молекуле.

2. Проба на иодсодержащие препараты.

Некоторые органические соединения йода уже при  слабом нагревании в пробирке разлагаются, выделяя йод в виде фиолетовых паров. В некоторых случаях для окисления органического вещества с целью обнаружения йода чаще всего применяется нагревание с концентрированной серной или азотной кислотой:

 

 

3. При нагревании этанольного раствора галогеносодержащего лекарственного средства с раствором серебра нитрата в азотнокислой среде образуется осадок галогенида серебра:

 

 

Таким методом можно обнаружить присутствие слабосвязанного галогена. Для открытия галогена с более  прочной связью препарат кипятят 5-10мин с раствором натрия гидроксида. При этом образуется натрия бромид или натрия хлорид.

 

 

В случае особо прочной связи  галогена с углеродом (например, у  галоген-ароматических производных) применяют «жесткие» методы, например, сплавление с сухими натрия или калия гидроксидами с дальнейшим анализом образующихся галогенидов.

В аналогичных случаях используют также метод переведения галогена в ионное состояние путем сплавления вещества с металлическим натрием с последующим анализом соответствующих галогенидов:

 

 
    1. Восстановительные методы переведения ковалентно-связанного галогена в ионное состояние:

Реакции восстановления галогенопроизводных сводятся обычно к действию на препарат атомарным водородом, который получают взаимодействием порошкообразного Zn с раствором CH3COOH или H2SO4, или с раствором натрия (калия) гидроксида. В результате реакции образуется галогенид натрия или галогеноводородная кислота:

 

 

 

2. Окислительная минерализации: методы «сухого» и «мокрого» озоления.

Метод «сухого озоления» - при сжигании препарата со смесью натрия (калия) карбоната или кальция оксида с калия нитратом (смесь для сжигания) галоген переходит в галогенид натрия (калия), который после растворения определяют принятыми для неорганических галогенидов методами:

 

Метод «мокрой» окислительной минерализации  основан на деструкции органического  вещества с образованием неорганических окисленных форм йода (чаще йодатов):

 

 

3. Метод сжигания в колбе с кислородом.

Сущность метода состоит в разрушении органических веществ в атмосфере  кислорода, растворении образующихся продуктов сгорания в поглощающей жидкости и последующем определении элементов, находящихся в растворе в виде ионов.

 
4. Реакции, подтверждающие наличие в молекуле спиртового гидроксила⁶. Приведите химизм в общем виде.

 

1. Реакция этерификации. При этом низкомолекулярные спирты образуют летучие эфиры, обнаруживаемые по характерному запаху, а эфиры высокомолекулярных спиртов – это осадки (как правило, белого цвета), которые идентифицируют по температуре плавления:

R1–OH + R2–COOH → R2–COOR1 + H2O

2. Реакции окисления. Применяют реже. В результате образуются специфические продукты окисления, которые идентифицируют органолептически, по цвету или подвергают их дополнительным испытаниям. Например, при окислении спирта этилового дихроматом калия в кислой среде образуется ацетальдегид, имеющий характерный резкий запах и образуется соль хрома (III), имеющая зеленую окраску.

3C2H5OH + K2Cr2O7 + 4H2SO4 → 3CH3–COH + Cr2(SO4) + K2SO4 + 7H2O

3. Многоатомные спирты (глицерин, глюкоза и др.) образуют комплексные

соли с ионами тяжелых  металлов. Предварительно смешивают раствор меди

(II) сульфата  со щелочью, в результате выпадает голубой осадок. При добавлении к нему нескольких капель многоатомного спирта осадок растворяется с образованием ярко-синего раствора.

 

 

 

 

 

 

 

5. Кислотно-основное титрование в неводных средах и его применение в фармацевтическом анализе. В каких случаях и для каких лекарственных веществ НД рекомендует этот метод? В чем преимущество этого метода перед обычным методом нейтрализации? Приведите уравнения реакций на примере определения димедрола.

 

Метод кислотно-основного титрования в неводных средах позволяет титровать с достаточной четкостью не только сильные кислоты и основания, но также слабые, очень слабые кислоты, основания, их соли и многокомпонентные смеси часто без их предварительного разделения. Так, этот метод позволяет определять физиологически активную часть в солях алкалоидов. Кроме того, методом неводного титрования можно определять вещества, плохо растворимые в воде. Нахождение точки конца титрования в неводных средах может осуществляться индикаторным, потенциометрическим, «кондуктометрическим, амперометрическим и другим методами.

Титрование  в неводных средах имеет преимущество перед водным титрованием потому, что позволяет определять концентрацию слабых кислот и оснований, часто  мало растворимых в воде. Этот метод  позволяет определять соли слабых кислот и слабых оснований, которые невозможно оттитровать в воде. Удобен метод для анализа многокомпонентных смесей, часто без их предварительного разделения. Этот метод дает более точные результаты по сравнению с титрованием в воде, так как вследствие небольшого поверхностного натяжения неводных растворителей размеры капель титрованных растворов меньше капель водных растворов.

В теории неводного титрования большое значение имеет влияние характера растворителя и природы растворенного вещества на взаимодействие между ионами и молекулами растворителя и растворенного в нем вещества.

1. Кислотные (протогенные) растворители: фтористый водород HF, серная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота (безводная).

Молекулы протогенных растворителей легко отдают протоны и превращаются в основания.

Чем сильнее  кислые свойства растворителей, тем  сильнее его влияние на слабые основания. Например, анилин, являющийся очень слабым основанием в воде, в среде безводной уксусной кислоты  проявляет сильные основные свойства и может определяться методом нейтрализации.

2. Индифферентные (апротные или апротонные) растворители: углеводороды - бензол и его производные, галогенопроизводные углеводородов    (например,   хлороформ, четыреххлористыи углерод и др.). Молекулы этих растворителей не способны ни отдавать, ни присоединять протоны. В этих растворителях хорошо титруются смеси оснований.

Большинство фармацевтических препаратов являются слабыми кислотами, основаниями, либо их солями, которые в водной среде определить трудно. Для подобных препаратов ГФ X и ввела метод кислотно-основного титрования в неводных средах.

Метод позволяет количественно  определить органические вещества, проявляющие  в водной среде очень слабые основные или кислотные свойства. Неводное титрование органических оснований (R₃N) и их солей (R₃N∙HA) выполняют, используя в качестве растворителей безводные уксусную кислоту, уксусный ангидрид, муравьиную кислоту или их сочетания. Титрантом служит раствор хлорной кислоты, индикаторами – кристаллический фиолетовый, тропсолин ОО, метиловый оранжевый.

Неводное титрование органических веществ, проявляющих кислотные свойства (фенолы, барбитураты, карбоновые кислоты, сульфаниламиды и др.), выполняют, используя в качестве растворителя диметилформамид или его смесь с бензолом. Титрантом служит раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола или раствор метилата натрия. В качестве индикатора используют тимоловый синий.⁷

Методом неводного титрования определяют содержание димедрола в препарате. Титрование осуществляют в безводной (ледяной) уксусной кислоте с добавлением ртути (II) ацетата для связывания HCl. В качестве титранта используют хлорную (надхлорную) кислоту.

До добавления титранта происходит связывание хлорид-ионов. Продуктами реакции являются: диметил-2-(дифенилметокси)-этиламин, практически недиссоциирующая соль – ртути (II) хлорид (сулема) и уксусная кислота в молекулярной форме:

       Далее образовавшееся основание реагирует с растворителем – уксусной кислотой:

От начала титрования до точки эквивалентности  протекают два сопряженных кислотно-основных процесса:

При достижении точки эквивалентности  в растворе не остается частиц с  основными свойствами, кислотность  среды увеличивается при добавлении каждой лишней капли HClO₄ и индикатор (кристаллический фиолетовый) меняет окраску.

6. Какие методы количественного определения ароматических кислот и их солей используют в химическом анализе лекарственных веществ. Поясните роль органических растворителей при проведении анализа. Напишите уравнения реакций. Рассчитайте эквиваленты.

 

Способы количественного определения  бензойной и салициловой кислот основаны на использовании алкалиметрического метода. В качестве растворителя используют этанол. Этанол предварительно нейтрализуют по фенолфталеину. Затем растворяют навеску и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия с тем же индикатором.

Эквиваленты кислот:

Э = 1

М_эк(С₆Н₅СООН) = М(С₆Н₅СООН)/Э = 122 г/моль

М_эк(С₆Н₄ОНСООН) = М(С₆Н₄ОНСООН)/Э = 138 г/моль

Натрия бензоат, натрия салицилат, как и другие соли сильных оснований и слабых кислот, количественно определяют ацидиметрическим методом. Титруют раствором хлороводородной кислоты, используя смешанный индикатор (смесь равных количеств метилового оранжевого и метиленового синего). Титрование ведут в присутствии эфира, так как выделяющаяся кислота (бензойная или салициловая) изменяет pH водного раствора до 2,5–3,0, что приводит к изменению окраски индикатора до наступления эквивалентной точки. Присутствие эфира предотвращает это явление, так как он извлекает выделяющуюся бензойную (салициловую) кислоту:

 

Эквиваленты солей:

Э = 1

М_эк(С₆Н₅СООNa) = М(С₆Н₅СООNa)/Э = 144 г/моль

М_эк(С₆Н₄ОНСООNa) = М(С₆Н₄ОНСООNa)/Э = 160 г/моль.

 

7. Приведите уравнения общих реакций идентификации фенацетина и парацетамола; анестезина и натрия n-аминосалицилата. ⁸

 

фенацетин         парацетамол

Общей реакцией идентификации фенацетина и парацетамола является реакция с раствором дихромата калия в присутствии разбавленной хлороводородной кислоты. Парацетамол образует неизменяющееся фиолетовое окрашивание. Фенацетин в этих условиях приобретает фиолетовое окрашивание, которое переходит в вишнево-красное. Испытание основано на реакциях гидролиза, окисления и образования производных индофенола:

Непрореагировавший  n-амнофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол

Раствор парацетамола при действии азотной  кислоты приобретает желто-бурую  окраску. Наличие свободного фенольного гидроксила в молекуле придает растворам парацетамола восстанавливающие свойства. Поэтому при нагревании с аммиачным раствором нитрата серебра выпадает серый осадок серебра.

анастезин натрия n-аминосалицилат

 

Общая реакция  для соединений, имеющих незамещенную первичную ароматическую аминогруппу (образование азокрасителя):