Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги

Содержание

Введение…………………………………………………………………….2

Глава 1 Производные пурина……………………………………...4

Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги……….4
Синтез………………………………………………………..………6
Физические свойства производные пурина………………..…….10
Качественный анализ………………………………………………11

1.4.1.Общие качественные реакции……………………………..11

1.4.2.Частные качественные реакции……………………………12

1.5 Количественное определение……………………………………….16

1.6 Применение в медицине…………………………………………….20

Глава 2 Экспериментальная часть……………………………………..…..22

2.1 Описание………………………………………………………..…..…22

2.2 Подлинность………………………………………………………..….22

2.3 pH………………………………………………………………..……..23

2.4 Определение номинального объема………………………………...24

2.5 Прозрачность…………………………………………………………24

2.6 Цветность……………………………………………………………..24

2.7 Механические включения…………………………………………..24

2.8 Количественное определение кофеина………………………………24

2.9 Количественное определение натрия бензоата……………………25

2.10 Упаковка……………………………………………………………..26

2.11 Маркировка………………………………………………………….26

Вывод…………………….............................................................................27

Список литературы………………………………………………….….28

Приложения……………………………………………………………
ВВЕДЕНИЕ

Производные пурина играют важную роль в химии природных соединений (пуриновые основания ДНК и РНК; кофермент NAD; алкалоиды, кофеин, теофиллин и теобромин и др. К ним относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.

Пурин и ряд его производных обладают противоопухолевой, противовирусной и противоаллергической активностью.

Одним из препаратов ряда пурина является Кофеин бензоат натрия, который повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость. В высоких дозах облегчает межнейрональную проводимость в спинном мозге, усиливая спинномозговые рефлексы. В малых дозах преобладает эффект стимуляции, а в больших - эффект угнетения нервной системы.

Целями моей курсовой работы являются:

1.закрепление и дальнейшее углубление теоретических знаний, по изучаемой теме и приобретение навыков по разработке методик анализа лекарственных веществ и лекарственных форм ЛС производных пуринов;

2.описание методов идентификации препарата пуринов, с раскрытием химизма протекающих в них при этом изменений;

3.изучение методов количественного определения содержания действующего вещества в лекарственной форме;

4.исследование определения содержания примесей в препарате;

5.исходя из физико-химических свойств препаратов обосновывать их условия хранения.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи:

1.применять теоретические знания при решении практических задач фармацевтического анализа ЛС производных пурина;

2.самостоятельно анализировать и обобщать материал;

3.изучить справочную литературу по лекарственным средствам, применяемым в России;

4.изучить фармакопейные статьи по данным препаратам;

5.сделать выводы, вносить свои предложения по разрабатываемой теме и защищать их.

Курсовая работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, заключения, списка литературы включающего 6 источников и приложения.

Глава 1.Производные пурина (литературный обзор)

Пурин (имидазоло-4",5"-4,5-пиримидин) был открыт в 1884 г немецким химиком Фишером Э. Он же впервые синтезировал его из мочевой кислоты (1898 г.). В 1902 г Эмилю Герману Фишеру была присуждена Нобелевская премия за изучение структуры и синтеза пуринов и моносахаридов.

Пурин представляет собой ароматическое амфотерное соединение, образующее соли с кислотами и щелочами (благодаря наличию NH-группы).

пурин

Производные пурина широко распространены в природе и имеют важное биологическое значение. К примеру, пуриновые основания аденин и гуанин являются структурным звеном нуклеиновых кислот.

Лекарственные препараты - производные пурина - представлены:

1. Алкалоидами ряда ксантина (кофеин, теобромин, теофиллин) и их синтетическими аналогами;

2. Синтетическими аналогами пуриновых оснований (аденозинтрифосфор-ная кислота, рибоксин);

З. Синтетическими лекарственными препаратами противоопухолевого действия (меркаптопурин, фопурин).

1.1Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги

Ксантин (2,6-диоксипурин) был впервые найден в мочевых камнях, а затем он был обнаружен в листьях чая. Несмотря на то, что в медицине он не применяется, все алкалоиды - производные ксантина - являются широко распространенными лекарственными препаратами.

ксантин

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) был впервые выделен Рунге (Франция) из кофейного экстракта в 1819 г. Строение же было доказано Фишером Э. лишь в 1882 г методом окислительной деструкции. Кофеин содержится в зернах кофе (Coffea arabica, сем. мареновые) (до 1,5%), в листьях чая (The Sinensis, сем. чайные) (до 5%), орехах кола. Фармакологическое действие кофеина было изучено в лаборатории Павлова И.П. в 20-х годах XX столетия.

Теофиллин (1,3-диметилксантин) был открыт Косселем в 1889 г. Содержится в листьях чая и кофе.

Теобромин (греч. theos - бог, broma - пища; 3, 7-диметилксантин) впервые был выделен и изучен Воскресенским А.А. в 1842 г. Его добывают из бобов какао (Semina Cacao, сем. Стеркулиевых) (до 1,8%).

Семена какао впервые в Европу были завезены испанцами в 1520 г. В государстве ацтеков семена какао приравнивались к золоту. Они выполняли роль де-нежной единицы. Так, за 100 семян можно было приобрести целого раба.

Для получения кофеина из растительных объектов (отходы чайного производства) их обрабатывают водой, а алкалоид извлекают из видной вытяжки дихлорэтаном. Теобромин экстрагируют из шелухи какао-бобов раствором гашеной извести, а затем выделяют подкислением соляной кислотой. Однако, несмотря на доступность лекарственного растительного сырья, алкалоиды в основном получают синтетически.

Так как алкалоиды плохо растворимы в воде, то для парентерального введения применяют их водорастворимые соли: кофеин-бензоат натрия (комплекс кофеина и бензоата натрия 1:1) и эуфиллин (соль теофиллина - 800/0 и этилендиамина -20%).

С целью сочетания в одной молекуле свойства соединений группы теофиллина и никотиновой кислоты за рубежом был создан синтетический препарат ксантинола никотинат. В нашей стране его синтез был осуществлен во ВНИХФИ под руководством члена-корреспондента АМН СССР Глушкова Р.Г.

Большое различие между мочегонным действам метилксантинов, вероятно, обусловлено, путями их метаболизма. Поскольку 1,3,7-триметилмочевая кислота - активное мочегонное средство, возможно, она и является одним из продуктов химического превращения ксантинов, действием которой и объясняется их мочегонный эффект.

Установлено, что мочегонная активность может быть повышена в результате замены метильных групп другими алкильными группами: аллильной - -СН₂=СН-СН₂- (при N-1); 2,3-диоксипропильной (при N-7), как это имеет место в препарате дипрофиллин[4].

1.2.Синтез

ПУРИНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ

Пуриновые алкалоиды получают с помощью полусинтетических и синтетических методов.

1. К полусинтетическим относятся методы, заключающиеся в метилиновании ксантина.

Ксантин в свою очередь получают при нагревании мочевой кислоты с формамидом (Бредерек,1950 г) (схема№1).

схема№1

I.Мочевая кислота

II. Ксантин

Ксантин также можно получить взаимодействием гуанина с азотной кислотой. Мочевую кислоту и гуанин выделяют из птичьего помета.

В качестве метилирующего агента при синтезе алкалоидов из ксантина чаще всего используют диметилсульфат. Установлено, что результат метилирования зависит от рН среды. Так, при рН 8 -9 происходит полное метилирование ксантина, то есть образуется кофеин. При рН 4-7 замещение происходит по положениям 3, 7, что приводит к образованию теобромина.

Это связано с кислотностью соответствующих атомов водорода. Протоны в положениях 3,7 обладают более высокой кислотностью, чем атом водорода в положении 1. По этой причине при метилировании ксантина порядок замещения - положения 3,7, и 1 (схема№2).

схема№2

При рН > 9 происходит разложение кофеина до кофеидин-карбоновой кислоты и соответствующего карбоната(схема№3).

Кофеидин-карбоновая кислота
Кофеидин

2. Из синтетических методов получения производных пурина наиболее известен синтез Траубе (1910 г). Он заключается в конденсации 4,5-диаминопиримидинов (в данном случае - 4,5-диаминоурацила) с карбоновыми кислотами. Исходными продуктами для синтеза 4,5-диаминоурацила являются мочевина и цианоуксусный эфир(схема№4).

Схема№4

I. Мочевина

II. Цианоуксусный эфир

6-Аминоурацил
5-Нитрозо-6-аминоурацил
5,6-Диаминоурацил

Для синтеза теофиллина данным способом вместо мочевины используют диметилмочевину.

Для получения теобромина применяют метилмочевину, затем полученный 3-метилксантин метилируют диметилсульфатом в присутствии гидроксида калия, в результате чего получается смесь теобромина (70%) и кофеина (12,3%). При переосаждении теобромин выпадает в осадок, кофеин остается в маточнике.

Кофеин можно также получить метилированием теофиллина диметилсульфатом.

Метод синтеза алкалоидов по Траубе экономически более выгоден, чем полусинтетические способы.

Дипрофиллин получают по схеме №5.

схема№5.

Теофиллин
α-Монохлорид глицерина
Дипрофиллин

1.3.Физические свойства производных пурина

1.4.Качественный анализ

Теофиллин и теобромин обладают амфотерными свойствами, образуя как с кислотами, так и с основаниями очень нестойкие соли. Основные свойства обусловлены присутствием азота в положении 9; кислые теофиллина - протоном имидной группы в положении 7, теобромина - подвижным протоном в положении 1.

Теофиллин, в отличие от кофеина и теобромина, растворяется в растворе аммиака за счет более сильно выраженных кислотных свойств.

1.4.1.Общие качественные реакции

Данные качественные реакции справедливы для всех производных пурина. Для препаратов производных ксантина характерна лакnим-лактамная таутомерия.

1. Мурексидная реакция.

В результате окисления производных пурина (бромная вода, азотная кислота и др.) и последующего прибавления аммиака образуется окрашенный в малиновый цвет мурексид (соль пурпуровой кислоты). При добавлении нескольких капель гидроксида натрия окраска исчезает. Кроме производных пурина, эта реакция применима для аллоксана, диалуровой, барбитуровой, виолуровой кислот (схема№6).

Схема№6

(Метил)мочевина
(Диметил)аллоксан
(Диметил)диалуровая кислота
(Тетраметил)аллоксантин
Аммонийная соль (тетраметил)пурпуровой кислоты

В случае эуфиллииа мурексидную пробу проводят после осаждения этилендиамина соляной кислотой.

2. Реакция комплексообразования.

При прибавлении к производному пурина хлорида ртути (II) выпадает белый кристаллический осадок, представляющий собой комплекс.

3. Реакции осаждения общеалкалоидными реактивами.

1.4.2.Частные качественные реакции

КОФЕИН

В отличие от других пуриновых алкалоидов, кофеин не осаждается реактивом Майера.
При взаимодействии кофеина с раствором йода в кислой среде выпадает осадок перйодида кофеина бурого цвета. Продукт реакции неустойчив в щелочной среде (схема№7).

схема№7

3. С 0,1 % раствором танина, в отличие от ряда других алкалоидов, кофеин образует осадок белого цвета, растворимый в избытке реактива.

КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ

Прочность данного комплекса объясняется электростатическими силами, возникающими между карбонильными группами бензоата натрия и третичным атомом азота кофеина.

1. Реакции обнаружения бензоата натрия.

Реакции обнаружения иона натрия.

При взаимодействии препарата с раствором хлоридом железа (III) выпадает осадок розовато-желтого цвета.

После добавления к раствору препарата минеральной кислоты бензойная кислота выпадает в осадок. Ее отфильтровывают, сушат, измеряют Т_пл.

2. Реакции обнаружения кофеина.

Кофеин извлекают хлороформом, после выделения измеряют его Т

ТЕОФИЛЛИН

1. Реакция солеобразования.

При взаимодействии теофиллина с солями серебра (на холоду) и кобальта образуются соответственно белый кристаллический осадок и розовато-белый осадок (схема №8).

Схема№8

2. Теофиллин, подобно кофеину, при взаимодействии с раствором йода в кислой среде образует темно-коричневый осадок перйодида.

3. Реакция образования азокрасителя.

В результате нагревания теофиллина со Щелочью образуется теофиллидин (производное имидазола), который в свою очередь образует азокраситель фиолетово-красного цвета. Данная реакция лучше протекает в нейтральной или слабокислой среде (в отличие от сочетания с фенолами). Теобромин и кофеин, имеющие у N-7 метильную группу, в данное взаимодействие не вступают(схема№9).

схема№9

4. При взаимодействии теофиллина с щелочным раствором нитропруссида натрия наблюдается устойчивое интенсивно-зеленое окрашивание.

В препарате определяют также примесь других алкалоидов (рКа = 8,8)

ЭУФИЛЛИН

Комплекс теофиллина с этилендиамином образован за счет подвижного атома водорода в положении 7.

1. Реакции обнаружения теофиллина после осаждения этилендиамина соляной кислотой.

2.Реакции обнаружения этиленднамина.

При прибавлении к раствору препарата раствора сульфата меди появляется яркая фиолетовая окраска, обусловленная образованием комплекса сульфата меди с этилендиамином (подобно комплексу сульфата меди с раствором аммиака).
Реакции конденсации с электрофильными соединениями.

=> При взаимодействии зтилендиамииа с бензоилхлоридом выпадет осадок дибензоилэтилендиамина. Очищенный дибензоилэтилендиамин имеет Т_пл 260-251°С (схема№10).

схема№10

=> При взаимодействии зтилендиамина с 2,4-динитрохлорбензолом выпадает осадок желтого цвета. Реакцию нельзя проводить в присутствии ароматических и алифатических аминов, так как они также реагируют с данным реактивом(схема№11).

схема№11

• При прибавлении раствора родизоната аммония (имеющего желто-бурый цвет) к нейтральным водным растворам солей зтилендиамина (гидрохлорида, сульфата и т.д.) выпадает кристаллический темно-фиолетовый осадок родизоната зтилендиамина(схема№12).

схема№12

ТЕОБРОМИН

1. Реакция солеобразования.

Характерными реакциями для теобромина, как и для теофиллина, являются взаимодействие с солями серебра (при нагревании) и кобальта. Серебряная соль представляет собой желатинообразную массу, разжижающуюся при нагревании и снова застывающую при охлаждении. Кобальтовая соль теобромина представляет собой серовато-голубой осадок.

В препарате определяют также примесь кофеина (рК = 9,9).

КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТ

1. ТСХ

Пластина - Silufol UV-254, элюент - смесь растворителей: н-бутанол - метанол - 25% раствор аммиака - хлороформ (8:9:6:14), проявитель - УФ-облучение при 254 нм. Появляется пятно основания препарата и пятно никотиновой кислоты.

1.5.Количественное определение

КОФЕИН

1. Неводное титрование.

Растворитель - уксусный ангидрид, титрант - 0,1 н раствор хлорной кислоты, индикатор - кристаллический фиолетовый. Титруют до появления желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт (схема№13).

схема№13

2. Йодометрия.

Избыток 0,1 М раствора йода оттитровывают 0,2 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

3.УФ-спектроскопия.

4.Цериметрия (обратное титрование).

Избыток раствора сульфата церия устанавливают добавлением 10% раствора йодида калия и хлороформа. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия (схема№14).

схема№14

КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ

Определение кофеина.

Йодометрия (обратное титрование). Избыток 0,1 М раствора йода оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал). Кофеина должно быть в препарате в пересчете на сухое вещество 38-40%.

2.Определение бензоата натрия.

Нейтрализация (определение проводят в другой навеске). Титрант - 0,1 н раствор соляной кислоты, индикатор - смесь метилового оранжевого и метиленового синего. Титрование ведут в присутствии эфира, который растворяет выделяющуюся бензойную кислоту.

4. Гравиметрия.

Кофеин извлекают хлороформом из водного раствора при рН >7, после отгонки остаток высушивают до постоянной массы и взвешивают.

ТЕОФИЛЛИН

1 .Неводное титрование.

В отличие от кофеина, в данном случае используются кислотные свойства препарата. Растворитель - смесь ДМФА и воды, титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, вода, индикатор - тимоловый синий.

2. Алкалиметрия.

Растворитель - этанол, титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, индикатор - тимолфталеин.

3.Йодиметрия (обратное титрование).

Избыток 0.1 н раствора йода оттитровывают 0,1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт.

4. Аргентометрия (заместительное титрование).

Содержание азотной кислоты определяют потенциометрически или нейтрализацией 0.1 и раствором гидроксида (индикатор - феноловый красный). Титруют до появления фиолетово-красного окрашивания. Иногда вместо нитрата серебра используют более дешевый нитрат кадмия(схема№15).

схема№15

5.Цериметрия (обратное титрование).

Избыток раствора сульфата церия устанавливают добавлением 10% раствора йодида калия и хлороформа. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

6.УФ-спектроскопия.

ЭУФИЛЛИН

1. Аргентометрия (заместительное титрование, см. теофиллин).

Предварительно удаляют этилендиамин нагреванием в сушильном шкафу при 125°С в течение 2-3 ч до исчезновения запаха амина. Титрант - 0,1 н раствор гидроксида натрия, индикатор - феноловый красный. Содержание безводного теофиллина в препарате должно быть 80-85%.

2.Аргентометрия (прямое титрование).

Индикатор - амидопирин. Выделяющаяся азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает определению. В эквивалентной точке появляется синеватое окрашивание.

3.Неводное титрование (определение теофиллина).

Растворитель - смесь ДМФА и воды, титрант - 0,1 н водный раствор гидроксида натрия, индикатор тимоловый синий.

4. Нейтрализация (определение этилендиамина).

Титрант - 0,1 н раствор соляной кислоты, индикатор - метиловый оранжевый. Титруют до оранжево-розовой окраски. Этилендиамина в препарате должно быть 14-18% (схема№16).

схема№16

ТЕОБРОМИН

Аргентометрия (см. теофилон).
Неводное титрование (см. кофеин).

Растворитель - смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:10) титрант - 0,1 н раствор хлорной кислоты, индикатор - судан III.

3.Цериметрия (обратное титрование).

4.УФ-спектроскопия.

КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТ

1. УФ-спектроскопия.

1.6.Применение в медицине

Кофеин и кофеин-бензоат натрия являются стимуляторами центральной нервной системы. Кофеин выпускают в виде порошка. Он также входит в состав препаратов "Аскофен", "Цитрамон", "Кофицил" и т.д. Иногда кофеин добавляют в безалкогольные прохладительные напитки.

Кофеин-бензоат натрия выпускают в виде таблеток и раствора в ампулах.

Теофиллин применяется в качестве бронхорасширяющего средства, в основном - в составе комбинированных лекарственных препаратов. Входит в состав препарата "Теофедрин". Существует также много пролонгированных форм, основной из которых является "Теопэк", содержиащий теофиллин в сочетании с полимерным носителем.

Теобромин применяется при слабых спазмах сосудов головного мозга. Выпускается в виде таблеток. Входит в состав препаратов "Теодибаворин", "Теофедрин".

Эуфиллин и дипрофиллин применяют при бронхоспазмах, реже - при гипертонической болезни. Эуфиллин выпускают в виде таблеток, раствора и ампулах. Дипрофиллин выпускают в виде таблеток, свечей, раствора в ампулах.

Близкий по структуре к теофиллину и дипрофиллину этофиллин, входит в состав комбинированного препарата "Инстенон", применяемого для улучшения мозгового кровообращения.

Ксантинола никотинат применяют при нарушениях периферического и мозгового кровообращения. Выпускают в виде таблеток и раствора а ампулах.

Близкий по структуре к теобромину пентоксифиллин (агапурин, трентал), по аналогии с ксантинола никотинатом, улучшает микроцикуляцию крови и также применяется при нарушениях кровообращения. Выпускают в виде таблеток и раствора в ампулах[4].

Глава 2.

ЭКСПЕРИМЕНТАЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1.Описание.

Бесцветная прозрачная жидкость (ГФ XI, вып. I,с194,198)

Вывод: соответствует НД.

2.2.Подлинность.

Ультрафиолетовый спектр 0,00074% раствора препарата в 0,1 н растворе хлористоводородной кислоты в области от 250 до 280 нм имеет максимум поглощения при 273 ±2 нм (рис№1).

Рис№1.Снятие УФ-спектра р-ра кофеина бензоата натрия.

К 2 мл препарата прибавляют по каплям 0,1 % раствор танина; образуется белый осадок, растворимый в избытке реактива.

Вывод: соответствует НД.

Препарат дает характерную реакцию на бензоаты (ГФ XI, вып. I,с.159)

Вывод: соответствует НД.

К 0,02 мл раствора прибавляют 10 капель кислоты хлористоводородной разведенной, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 2 каплями раствора аммиака; появляется пурпурно- красное окрашивание (кофеин)(рис№2).

Вывод: соответствует НД.

Рис№2 Реакция кофеина с аммиаком.

2.3.pH.

От 6,8 до 8,5 (потенциометрически; ГФ XI, вып. I,с.113).

pH=7,3(рис№3).

Вывод: соответствует НД.

рис№3Определение pH,pH-метром

2.4.Определение номинального объема.

Препарат должен выдерживать требования, указанный в ГФ XI, вып. 2,с.140. V=10мл.

Вывод: соответствует НД.

2.5.Прозрачность.

Прозрачен (должен быть прозрачным).

Вывод: соответствует НД.

2.6.Цветность.

Бесцветный (должен быть бесцветным).

Вывод: соответствует НД.

2.7.Механические включения.

Препарат должен отвечать требованиям «Временной инструкции по контролю инъекционных растворов на механические включения»(рис№4).

Рис№4 Определение механических включений.

2.8.Количественное определение кофеина

10 мл раствора препарата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 5 мл кислоты серной разведенной, 20 мл 0,1 М раствора йода, доводят объем раствора водой до метки в течении 15 мин раствор быстро фильтруют через вату в сухую колбу, прикрыв воронку часовым стеклом. Первые 15 мл фильтрата отбрасывают. В 20 мл фильтрата избыток йода оттитровывают 0,1 М раствором натрия тиосульфата(рис№5).

Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги 📙 Курсовая → 🆔 6506