Алкалоиды в медицине
МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМ. Н.П. ОГАРЕВА
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии с курсом
фармацевтической технологии
Курсовая работа по фармакогнозии
на тему:
«Алкалоиды в медицине»
САРАНСК 2014
Содержание.
Введение----------------------
------------------------------ ------------------------------ ------3
История открытия алкалоидов--------------------
------------------------------ --------4
Классификация алкалоидов--------------------
------------------------------ --------------5
Ациклические алкалоиды и их применение в медицине-------------------6
Алкалоиды, производные пирролидина и пирролизидина и их применение в медицине----------------------
------------------------------ --------------8
Алкалоиды, производные пиридина и пиперидина и их применение в медицине----------------------
------------------------------ ----------------------------9
Алкалоиды, производные хинолизидина и их применение в медицине----------------------
------------------------------ ----------------------------- 12
Алкалоиды, производные хинолина и их применение в медицине------14
Алкалоиды, производные изохинолина и их применение в медицине----------------------
------------------------------ ----------------------------15
Алкалоиды, производные индола и их применение в медицине---------20
Алкалоиды, производные пурина и их применение в медицине--------25
Алкалоиды, производные хиназолина и их применение в медицине----------------------
------------------------------ --------------------------26
Алкалоиды, производные имидазола и их применение в медицине----------------------
------------------------------ ----------------------------27
Стероидные алкалоиды и их применение в медицине--------------------28
Дитерпеновые алкалоиды и их применение в медицине------------------29
4. Психостимулирующее и наркотическое использование алкалоидов-------29
5. Вывод------------------------- ------------------------------ ------------------------------ ----30
6. Литература-------------------- ------------------------------ ------------------------------ -----31
1.Введение.
Алкалоиды – это азотсодержащие гетероциклические основания, обладающие сильной и специфической биологической активностью. Хорошо растворяются в воде. Содержание алкалоидов в растениях, как правило, невелико – от следов до нескольких процентов (на сухой вес растения). В цветковых растениях чаще всего представлено одновременно несколько групп алкалоидов, различающихся не только по химической структуре, но и по биологическим эффектам.
Производятся алкалоиды в основном в грибах и растениях, (особенно богаты ими растения из семейства бобовых, маковых, паслёновых, лютиковых, маревых, сложноцветных), а действуют на животных, причём обычно поражают нервную и мышечную системы. Химические основы их действия, в общем, понятны. Многие гормоны и медиаторы в организме животных — амины или пептиды, также производные аминокислот. Это ацетилхолин, адреналин, норадреналин, серотонин, дофамин, эндорфины и другие. Алкалоиды в химическом отношении похожи на них (см формулы). Попав в тело животного или человека, они связываются с рецепторами, предназначенными для регуляторных молекул самого организма, и блокируют или запускают разнообразные процессы, например передачу сигнала (ацетилхолина) от нервных окончаний мышцам.
2.История открытия алкалоидов.
Растения, содержащие алкалоиды, использовались человеком с древнейших времён как в лечебных, так и в рекреационных целях. Так, в Месопотамии лекарственные растения были известны уже за 2000 лет до н. э. В «Одиссее» Гомера упоминается подаренное Елене египетской царицей снадобье, дарящее «забвенье бедствий». Считается, что речь шла о средстве, содержавшем опиум. В I—III веках до н. э. в Китае была написана «Книга домашних растений», в которой упоминалось медицинское использование эфедры и опийного мака. Листья коки использовались индейцами Южной Америки также с древних времён.
Экстракты растений, содержащие ядовитые алкалоиды, такие как аконитин и тубокурарин, использовались в древности для изготовления отравленных стрел.
Изучение алкалоидов началось в XIX веке. В 1804 году немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер выделил из опиума «снотворный принцип», который он назвал «морфием» в честь Морфея, древнегреческого бога сновидений.
Значительный вклад в химию алкалоидов на заре её развития внесли французские исследователи Пьер Пеллетье и Жозеф Каванту, открывшие, в частности, хинин и стрихнин. Также в течение нескольких последующих десятилетий были выделены ксантин, атропин, кофеин, никотин, колхицин, спартеин, кокаин и другие алкалоиды.
Полный синтез алкалоида впервые осуществлён в 1886 г. Для Тина немецким химиком Альбертом Ладенбургом путём взаимодействия 2-метилпиридина с ацетальдегидом и восстановления получившегося 2-пропенилпиридина с помощью натрия.
Появление в XX веке спектроскопии и хроматографии послужило толчком к ускоренному развитию химии алкалоидов. К настоящему времени выделено свыше 10 000 алкалоидов разнообразных структурных типов, что превышает число известных соединений любого другого класса природных веществ.
Среди природных биологически активных веществ алкалоиды являются источником большого количества лекарственных средств более 10%.
Их значение определил профессор Е.А.Шацкий (Россия), который сказал, что «открытие алкалоидов имело для медицины почти такое же значение, как и открытие железа для мировой культуры».
Алкалоиды обладают широким спектром биологической активности. В настоящее время в современной медицине с различной целью используют около 80 алкалоидов.
3.Классификация алкалоидов
В настоящее время открыто около 10 000 алкалоидов, из которых около 4 000 имеют доказанное строение. Такое огромное количество и многообразие алкалоидов не дают возможности разработать единую классификацию.
В основу классификации алкалоидов могут быть положены разные принципы, поэтому различают несколько видов классификаций алкалоидов.
В основе фармакологической классификации лежит характер фармакологического действия алкалоидов на организм:
- наркотические алкалоиды;
- местноанестезирующие алкалоиды;
- спазмолитические алкалоиды и т.д.
В основе ботанической классификации лежит систематическая принадлежность растений, из которых выделены алкалоиды, к определенному роду или семейству:
- алкалоиды табака;
- алкалоиды мака;
- алкалоиды спорыньи и т.д.
В основе биогенетической классификации, предложенной английским ученым Хегнауэром, лежит строение аминокислот, которые являются вероятными предшественниками алкалоидов в растениях:
- алкалоиды триптофана;
- алкалоиды фенилаланина и т.д.
Наиболее удобна и чаще всего используется в фармакогнозии химическая классификация, предложенная А.П. Ореховым, в основе которой лежат особенности химического строения алкалоидов, в частности, структура азотсодержащего гетероцикла.
В зависимости от строения углеродноазотного цикла А.П. Орехов разделил все алкалоиды на 13 групп. Далее мы рассмотрим подробно алкалоиды этих групп и их медицинское применение.
3.1.Ациклические алкалоиды
Алкалоиды с азотом в боковой цепи или ациклические алкалоиды (без гетероциклов). К этой группе относятся алкалоиды: эфедрин (эфедра хвощевая- Ephedra equisetina, Euphorbiaceae),), колхамин, колхицин (безвременник великолепный- Colchicum speciosum, Liliaceae), капсаицин (перец стручковый- Capsicum annuum, Solanaceae).
Эфедрин.
Он применяется как мидриатик и для расширения бронхов. Он возбуждает симпатическую нервную систему, вызывает сужение сосудов, стимулирует сердечную деятельность и на продолжительное время обеспечивает подъем кровяного давления. Раствор эфедрина (0,5–1,0%) используют при насморке. Эфедрин применяют также при бронхиальной астме, сенной лихорадке, неудержимом кашле, миастении и остановке сердца. Назначают внутрь (желудочным соком не разлагается). Сильным токсическим действием эфедрин не обладает. Отмечают три стороны токсического проявления действия эфедрина: возникновение «лекарственной болезни», выражающейся в контактных дерматитах и скарлатиноподобной сыпи, острое и хроническое отравление. Острое отравление (1-5 мг/кг) сказывается в повышении артериального давления, учащении пульса, увеличении диуреза, сильном головокружении, треморе конечностей, сердцебиении и других симптомах, как правило, исчезающих через несколько часов после прекращения приема эфедрина.
Смертельных случаев отравлений эфедрином не описано.При хроническом отравлении (систематический прием сверхтерапевтических доз) наступает расстройство функций сердечнососудистой системы с явлениями систолической гипертензии, нарушением сна, появлением тремора, гипергидроза. Артериальное давление повышается до 150/90 и 170/100 мм. Прекращение приема эфедрина приводит к постепенному исчезновению описанных симптомов.
Лекарственные средства:
1.Эфедрина гидрохлорид, порошок (субстанция); таблетки по 0,025 г; таблетки по 0,01 г для детей; раствор для инъекций 5 %; растворы 2 % и 3 %.
2.Дэфедрин (псевдоэфедрин), таблетки по 0,03 г
3.Эфедрина гидрохлорид входит в состав комбинированных лекарственных средств «Эфатин», «Солутан», «Теофедрин», «Бронхолитин» и др.
Колхамин, колхицин.
R= CH3 – колхамин;R= COCH3 - колхицин
Оба алкалоида относятся к кариокластическим ядам, то есть, способны вызывать распад ядер в различных клетках организма. Механизм действия основан на способности этих алкалоидов останавливать деление на стадии метафазы с образованием ядер причудливой формы и последующей гибелью клеток. Препараты колхамина применяют в комплексном лечении при хроническом миелолейкозе, раке кожи, папилломах дыхательных путей, при рецидивах рака молочной железы, при злокачественных опухолях пищевода, желудка и прямой кишки. Колхицин предложен для лечения подагры и амилоидоза.
Лекарственные средства:
1. Колхицин, таблетки п.о. по 0,001 г.
2. Колхамин, таблетки по 0,002 г; мазь колхаминовая 0,5 %.
Капсаицин.
Содержится в плодах и семенах стручкового перца и определяет их жгучий вкус. Различают плоды перца, содержащие мало капсаицина (сладкие сорта) и содержащие его много, до 2% (жгучие сорта). Для медицинских целей используются жгучие сорта. Обладает раздражающим и отвлекающим действием, применяется при ревматических болях в суставах, невралгии, радикулите, воспалении мышц (миозите). Настойка стручкового перца применяется для возбуждения аппетита и улучшения пищеварения. В качестве местного возбуждающего средства используют перцовый пластырь.
Лекарственные средства:
1.Настойка входит в состав комплексных препаратов «Капсин», «Капситрин», «Камфоцин», «Эфкамон», линименты перцово-камфорный и перцово-аммиачный, мазь от обморожения и др.
2.Перцовый пластырь.
3.Экстрактивные вещества и капсаицин входят в состав комбинированных лекарственных средств «Эспол», «Никофлекс», «Капсикам» и др.
3.2. Алкалоиды, производные пирролидина и пирролизидина.
К этой группе алкалоидов относится платифиллин из крестовника плосколистного- Senecio platyphylloides, Asteraceae.
Платифиллин.
Оказывает М-холиноблокирующее действие. По влиянию на периферические М-холинорецепторы близок к атропину и скополамину, но менее активен. Платифиллин в меньшей степени возбуждает сердце и тормозит секреторную активность желез, но сильнее, чем атропин, действует на М-холинорецепторы вегетативных нервных узлов. На центральную нервную систему (сосудодвигательный центр) оказывает умеренное успокаивающее действие. Платифиллин, помимо М-холиноблокирующего действия, обладает миотропным спазмолитическим эффектом. В медицинской практике платифиллина гидротартрат назначают при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме; препарат уменьшает также спазмы кровеносных сосудов (при гипертонической болезни, стенокардии), спазмы сосудов головного мозга. В офтальмологической практике применяют для расширения зрачка.
Лекарственные средства:
- Платифиллина гидротартрат, порошок (субстанция); таблетки по 0,005 г; раствор для инъекций 0,2 %.
- Платифиллина гидротартрат входит в состав комбинированных лекарственных средств «Тепафиллин», «Палюфин» и др.
- Диплацина дихлорид, раствор для инъекций 2 %.
3.3.Алкалоиды, производные пиридина и пиперидина.
К этой группе алкалоидов относятся: лобелин из лобелии вздутой, кониин из плодов болиголова пятнистого; анабазин из анабазиса безлистного- Anabasis aphylla, Chenopodiaceae, никотин из листьев табака- Nicotiana sp., Solanaceae; атропин, скополамин из красавки- Atropa belladonna, , Solanaceae, белены- Hyoscyamus niger, видов дурмана- Datura stramonium -производные тропана.
Лобелин- содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т.е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы, наоборот, парализуют дыхание.
Кониин- сильный яд нервно-паралитического действия. Признаки отравления кониином наступают быстро вследствие легкой всасываемости его. Он вызывает паралич центральной нервной системы, окончаний двигательных и чувствительных нервов (обездвиживание, потеря чувствительности), усиление секреции желез (слюнотечение, тошнота, рвота, понос), нарушение дыхания; смерть наступает от паралича дыхания.
Анабазин.
Н-холиномиметик
(ганглиостимуляторам), близок к
никотину, цитизину и лобелину, снижает
влечение к курению. В больших
дозах оказывает
Лекарственные средства:
1.Анабазина гидрохлорид, таблетки по 0,003 г; пленки по 0,0015 г.
Никотин.
Этот жидкий алкалоид в чистом виде выделен в 1828 Поссельтом и Рейманом. Его основной источник – табак (Nicotiana tabacum), годовое производство листьев которого превышает 5 млн. т. Никотин встречается также в разных видах плауна, хвоще полевом и некоторых других растениях. При курении бóльшая часть никотина разрушается или испаряется. Никотин – сильный яд. В малых количествах он стимулирует дыхание, но в больших – подавляет передачу импульса в симпатических и парасимпатических нервных узлах. Смерть наступает от прекращения дыхания. Никотин сильно влияет на сердечно-сосудистую систему, вызывая сужение периферических сосудов, тахикардию и подъем систолического и диастолического кровяного давления. Никотин (обычно в виде сульфата) используется как инсектицид в аэрозолях и порошках.
Атропин.
Основной представитель группы веществ растительного происхождения,
обладающих способностью блокировать М-холинорецепторы внутренних органов и центральной нервной системы. Атропин возбуждает центральную нервную систему, активизируют умственную и физическую деятельность, увеличивают работоспособность и выносливость. Атропин стимулирует дыхание, возбуждает дыхательный центр, оказывает бронхорасширяющее действие, снижает секрецию железистого аппарата всей дыхательной системы. Атропин угнетает моторную активность желудочно-кишечного тракта и секрецию почти всех желез, оказывает спазмолитическое действие. Атропин расширяет зрачок, вызывает мидриаз и паралич аккомодации; имеет тенденцию повышать внутриглазное давление. Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазмах, хронических гиперацидных гастритах, при хронических колитах с болевым синдромом, при спастических запорах, холециститах, холангитах и дискинезиях желчных путей, сопутствующих желчнокаменной болезни, почечных коликах в качестве спазмолитических, болеутоляющих средств. Центральное М-холиноблокирующее действие атропина используется в психиатрии, где применяют очень большие дозы атропина, вызывающие коматозные состояния (так называемая атропино-коматозная терапия). Ее применяют при резистентных случаях шизофрении, маниакально-депрессивном психозе. Атропин применяют в анестезиологии для предупреждения побочных эффектов мышечных релаксантов и наркотических средств (тошнота, рвота, нарушения дыхания), для снижения секреторной функции слюнных и бронхиальных желез. В глазной практике атропин применяют с лечебной и диагностической целью. При передозировке атропина могут развиться токсические явления, обусловленные возбуждением центральной нервной системы.
Лекарственные средства:
- Атропина сульфат, порошок (субстанция); раствор для инъекций 0,1 %; таблетки по 0,0005 г; 1 % глазная мазь; глазные пленки, содержащие по 1,6 г атропина сульфата.
- Комбинированные лекарственные средства «Беллатаминал», «Солутан», «Беллоид» и др.
Скополамин.
Является антихолинергическим агентом. Его часто используют для снятия спазмов кишечника при спастическом колите, гастроэнтерите и язве желудка, в качестве успокаивающего при психических возбуждениях. Благодаря антисекреторному действию скополамина его применяют для снижения мокротоотделения при анестезии (для преднаркоза и при операциях), для подавления секреции желудочного сока при лечении язвы желудка и для уменьшения выделений слизистой оболочки носа при простуде и аллергических заболеваниях.
Лекарственные средства:
1.Скоподерм ТТС
2.Скополамина гидробромид
3.Скополамина камфорат
3.4. Алкалоиды, производные хинолизидина.
К этой группе алкалоидов относятся пахикарпин, термопсин, цитизин (софора толстоплодная- Sophora pachycarpa, виды термопсиса- Thermopsis lanceolata, Fabaceae)
Пахикарпин
Обладает ганглиоблокирующим свойством, снижает возбудимость вегетативных ганглиев нервной системы и тормозит проведение через них нервных импульсов, снижает артериальное давление, расширяет артериолы. Кроме того, пахикарпин повышает тонус и усиливает сокращение гладкой мускулатуры матки, улучшает функциональную активность мышечной системы при миопатии. Применяется в акушерско-гинекологической практике для усиления родовой деятельности.
Лекарственные средства:
1.Пахикарпина гидройодид, раствор для инъекций 3 %; таблетки по 0,1 г.
Термопсин.
Оказывает выраженное отхаркивающее действие, проявляющееся в повышении секреторной функции бронхиальных желез, усилении активности реснитчатого эпителия и ускорении эвакуации секрета, повышении тонуса гладких мышц бронхов за счет центрального ваготропного эффекта. Используется в качестве отхаркивающего средства при хронических трахеитах, бронхитах и бронхопневмониях, а также при катаральных явлениях верхних дыхательных путей и ротоглотки, сопровождающихся образованием трудно отделяемых продуктов воспаления.
Лекарственные средства:
1. Таблетки от кашля (травы термопсиса в порошке 0,01 г, натрия гидрокарбоната 0,25 г).
2.Коделак, таблетки.
3.Микстура от кашля сухая для взрослых.
Цитизин.
Относится к Н-холиномиметикам (ганглиостимуляторам) и в связи с тонизирующим влиянием на дыхательный центр рассматривается как дыхательный аналептик. Характерным для действия цитизина является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления. Препарат «Цититон» применяют в качестве средства, возбуждающего дыхательный центр. «Табекс», пленки с цитизином назначают с целью отвыкания от курения. Препараты уменьшают влечение к курению и облегчают тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.
Лекарственные средства:
1.Цититон, раствор для инъекций 0,15 %
2.Табекс, таблетки п.о. по 0,0015 г.
3.Пленки с цитизином, пленки по 0,0015 г.
3.5. Алкалоиды, производные хинолина
К этой группе алкалоидов относятся хинин из хинной коры- Cinchona succirubra, Rubiaceae, эхинопсин из плодов мордовника- Echinops ritro, Asteraceae.
Хинин.
Оказывает специфическое действие на возбудителей малярии, поражая бесполые формы плазмодия, вызывающие приступы малярии; на половые и тканевые стадии паразита влияния не оказывает. Не предотвращает наступления рецидивов. Хинин оказывает жаропонижающее действие; благодаря горькому вкусу усиливает секрецию и возбуждает аппетит; стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки. Используется как антипротозойное средство, действующее на все виды малярийных плазмодиев.
Лекарственные средства:
1.Хинина гидрохлорид, порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г.
2.Хинина дигидрохлорид, раствор для инъекций 50 %.
3.Хинина сульфат, порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г.
Стереоизомер хинина – хинидин обладает антиаритмической активностью. «Хинидина сульфат» и препараты хинидина с пролонгированным действием («Хинипэк», «Кинидин Дурулес» и др.) применяют как антиаритмическое средство при тахикардии, мерцательной аритмии.
Эхинопсин.
Повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, тонизирует скелетную мускулатуру, оказывает общее тонизирующее действие. Он относительно малотоксичен и обладает широтой терапевтического действия. Ранее Эхинопсин применяли при поражениях периферических и центральных отделов центральной нервной системы, при периферических параличах лицевого нерва, плекситах, миопатии, а также для ликвидации последствий лучевого поражения, при астенических состояниях с явлениями сосудистой дистонии, при гипотонии и атрофии зрительного нерва. В настоящее время препарат исключен из Государственного реестра, так как есть другие, более эффективные средства, которым эхинопсин по некоторым показателям уступает.
3.6.Алкалоиды, производные изохинолина.
К этой группе алкалоидов относятся морфин, кодеин и папаверин из коробочек мака- Papaver somniferum, хелеритрин, сангвинарин из травы чистотела- Chelidonium majus, Papaveraceae и маклейи- Macleaya microcarpa, M.cordata, глауцин из травы мачка желтого- Glaucium flavum, Papaveraceae, берберин из корней барбариса-Berberis vulgaris, Berberidaceae.
Морфин.
Один из главных алкалоидов опия. Морфин и другие морфиновые алкалоиды встречаются в растениях рода мак, стефания, синомениум, луносемянник. Реже они встречаются в родах кротон, коккулюс, триклизия, окотея.
Морфин был первым алкалоидом, полученным в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве «лечения» опиумной и алкогольной зависимости. В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.
Морфин отличается сильным болеутоляющим действием. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие при травмах. В больших дозах вызывает снотворный эффект, который более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями. Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Он понижает возбудимость кашлевого центра. Морфин вызывает также возбуждение центра блуждающих нервов с появлением брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина у людей появляется миоз. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками. Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением лёгочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания и последующую остановку дыхания. Возможность развития наркомании и угнетение дыхания являются крупными недостатками морфина, ограничивающими в ряде случаев использование его мощных аналгезирующих свойств. Применяют морфин как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями, иногда при сильном кашле, сильной одышке, обусловленной острой сердечной недостаточностью. Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорождённого. Морфином иногда пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина повышает тонус мышц желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет его опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом. Это способствует выявлению язвы и опухолей желудка, язвы двенадцатиперстной кишки. Вызываемое морфином сокращение мышцы сфинктера Одди создаёт благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

- Алкалоиды и история их открытия
- Алкалоиды – производные индола
- Алкалоиды ряда ксантина и их синтетические аналоги
- Алкалойды спарыньи
- Алкелирование
- Алкиндер және алкадиендер қасиеттері
- Алкілювання бензолу пропіленом
- Алиментные обязательства супругов
- Алиментные обязательства супругов
- Алиментные обязательства супругов и бывших супругов
- Алиментные отношения
- Алиментные правоотношения родителей и детей
- Алименттік міндеттемелерді төлеу туралы келісім және өндіріп алу тәртібі
- Алкалоз и ацидоз рубца