Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Анализ производных фенантренизохинолина

Введение

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных анальгетиков. Способность вызывать эйфорию обуславливает рекреационное использование опиоидов, которое может привести к зависимости и абстинентному синдрому. Актуальность темы связана с тем, что ученые заняты созданием новых болеутоляющих средств, которые обладали бы мощью морфина, но не приводили к развитию наркотической зависимости. Однако многочисленные ненаркотические болеутоляющие препараты, которые появляются на рынке, в большинстве случаев обладают побочными эффектами – они плохо влияют на печень, почки, слизистую желудка, а зачастую и на сердце.

Цель исследования-анализ производных фенантренизохинолина, а именно морфина гидрохлорида, кодеина и его соли, апоморфина гидрохлорида, этилморфина гидрохлорид.

Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:

-изучение физических и химических свойств лекарственных препаратов;

-анализ общих и специфических методов идентификации в анализе перечисленных препаратов;

-выявление методов количественного определения лекарственных препаратов.

1.1Физические и химические свойства.

Производные фенантренизохинолина представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом. В молекуле морфина содержится две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер, а другая – спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина.

Морфина гидрохлорид Morphini hydrochloridum

Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка

желтеющий при хранении

Растворимость. Медленно растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе и эфире.[ГФ 10]

Получают из опия, для чего его обрабатывают теплой водой, затем водным раствором выпаривают в вакууме и смешивают с равным объемом спирта. Из спиртового экстракта при добавлении раствора аммиака осаждают смесь морфина и наркотина. Растворяют в разведенной соляной кислоте, добавляют ацетат натрия и осаждают наркотин, отфильтровывают и получают морфин. Его осаждают аммиаком, отфильтровывают и сушат. Очищают от примесей.

Кодеин (Codeinum)

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Медленно и мало растворим в воде, растворим в горячей воде, легко растворим в спирте, хлороформе и разведенных кислотах. Получают метилированием морфина гидроксиксидом 3-метилфениламмония.

Белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, очень мало растворим в эфире и хлороформе.

Морфин и кодеин-довольно сильные третичные основания, содержащие>NCH3-группу,присутствие которой может доказано по методу Герцинг-Мейера. Один из кислородных атомов морфина находится, как показывает его растворимость в щелочах, в виде свободной фенольной гидроксильной группы. Второй кислородный атом морфина и кодеина находится в виде вторичноспиртовой группы. Поэтому морфин дает диацетильное, а кодеин-моноацетильное производное. Третий кислородный атом обоих алкалоидов находится в эфирной, индифферентной форме.[10]

В молекуле морфина 5 асимметрических атомов углерода.
Высокая реакционная способность оксигрупп, окисного мостика, непредельной связи в молекуле морфина позволяет получить большое число

его полусинтетических производных:

Этилморфина гидрохлорид (дионин)
(Aethylmorphini hydrochloridum) Ethylmorphine hydrochloride

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире. Получают путем этилирования морфина. Морфин сначала обрабатывают спиртовым раствором щелочи, а затем морфинат натрия этилируют C2H5Br.

Апоморфина гидрохлорид Apomorphini hydrochloridum

Белый, слегка сероватый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Трудно растворим в воде и спирте. Имея в своей структуре 2 фенольных гидроксила, апоморфин имеет гораздо большую, чем морфин, тенденцию к окислению и в большей степень проявляет восстановительные свойства. Легко окисляясь на воздухе (на свету), препарат зеленее, при этом активность его пропадает. [9]

Получают путем нагревания морфина с конц. серной кислотой в автоклаве при температуре 140-150С

1.2 Общие методы анализа алкалоидов

Качественный анализ алкалоидов осуществляют с помощью физических методов (установление температуры плавления, удельного вращения, растворимости), химических методов (реакции осаждения, цветные реакции) и физико-химических методов.

Для идентификации алкалоидов в различных объектах очень широко используют осадительные или «общеалкалоидные реактивы». Известно более 200 таких реактивов, которые образуют с алкалоидами (и другими органическими основаниями) нерастворимые в воде простые или комплексные соли. Наиболее общеупотребительные осадительные реактивы, как правило, представляют собой комплексные неорганические соединения и органические соединения кислого характера.[7]

Название реактива	Химический состав	Цвет образующегося осадка
Раствор йода в йодиде калия (реактив Вагнера – Бушарда)	К[I₃]	Бурый
Раствор йодида висмута в йодиде калия (реактив Драгендорфа)	К[BiI₄]	Оранжевый или красный
Раствор йодида ртути в йодиде калия (реактив Майера)	К₂[HgI₃]	Белый или светло-желтый
Раствор йодида кадмия в йодиде калия (реактив Марме)	К₂[CdI₄]	Белый или светло-желтый
Фосфорновольфрамовая кислота (реактив Шейблера)	H₃PO₄-12WO₃-2H₂O	Белый
Фосфорномолибденовая кислота (реактив Зонненштейна)	H₃PO₄-12MoO₃-2H₂O	Бурый или светло-желтый
Кремневольфрамовая кислота (реактив Бертрана)	SiO₂-12WO₃-2H₂O	Белый
Хлорная ртуть (сулема)	HgCl₂	Белый
Платинохлористоводородная кислота	H₂[PtCl₆]	Белый
Золотохлористоводородная кислота	H[AuCl₄]-4H₂O	Желтый

Осадительные реакции нередко используют для испытания подлинности препаратов алкалоидов. При выполнении этих реакций выпадают аморфные или кристаллические осадки. Последние нередко имеют характерную температуру плавления, которая также может быть использована для идентификации алкалоида. Чувствительность реактивов различна. Наименее чувствительна пикриновая кислота, наиболее чувствительны фосфорновольфрамовая, фосфорномолибденовая и кремневольфрамовая кислоты. [11]

Осадительные реактивы неспецифичны для алкалоидов. Они дают положительные реакции не только с алкалоидами, но и с большинством азотсодержащих органических оснований. Поэтому для идентификации алкалоидов используют реактивы, которые не совсем точно называют специальными или специфичными. Эти реактивы образуют окрашенные продукты с рядом алкалоидов. К их числу относят концентрированную серную кислоту, концентрированную азотную кислоту, смесь этих двух кислот (известную под названием реактива Эрдмана), концентрированную серную кислоту, содержащую молибденовую кислоту (реактив Фреде), концентрированную серную кислоту, содержащую ванадиевую кислоту (реактив Манделина), концентрированную серную кислоту, содержащую формальдегид (реактив Марки). [9]

В основе взаимодействия перечисленных реактивов с алкалоидами лежат такие химические процессы, как окислительное и дегидратирующее, действие концентрированной серной кислоты, окисление за счет действия азотной кислоты и других окислителей, конденсация при взаимодействии с формальдегидом. В результате происходит образование окрашенных продуктов взаимодействия или возникает флюоресценция.

Большинство препаратов алкалоидов представляют собой соли, поэтому общим испытанием является обнаружение анионов связанных кислот. При действии на растворы солей растворами щелочей выпадают осадки оснований алкалоидов. Последние нередко имеют характерную температуру плавления[7].

2. . Хлорид-ион в хлористоводородной кислоте открывают после осаждения основания: действие раствора нитрата серебра – белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака:

Фосфат- ион в кодеине фосфате обнаруживают с помощью того же реактива по выделению желтого осадка фосфата серебра.

3. При нагревании с концентрированной H2SO4 и раствором FeCl3 появляется синее окрашивание, переходящее в красное при добавлении 1 капли концентрированной HNO3 (кодеина) и появляется зеленое ,затем фиолетовое окрашивание, переходящее в красное от прибавления одной капли HNO3 (этилморфина гидрохлорида).[1]

Идентификация морфина гидрохлорида

1.С реактивом Фреде - фиолетовая окраска, переходящая в синюю, при стоянии в зеленую.

2.При прибавлении к раствору морфина гидрохлорида раствора аммония гидроксида выделяется осадок основания морфина.Вследствие наличия фенольного гидроксила он растворяется в растворе натрия гидроксида с образованием морфината натрия (отличие от других препаратов).

3)При взаимодействии с реактивом Марки (раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте) возникает пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое (отличие от кодеина)[3].

4. При окислении морфина реактивом Эрдмана (смесь концентрированных серной и азотной кислот) образуется красное окрашивание: смесь концентрированных азотной и серной кислот окисляет морфин до апоморфина, который затем под действием азотной кислоты приобретает красное окрашивание.

5. Наличие в структуре фенольного гидроксила обуславливает возможность взаимодействия с солями тяжелых металлов и вступать в реакции электрофильного замещения (образование азокрасителя):

а) взаимодействие с раствором хлорида железа (III):

б) взаимодействие с солями диазония:

6.Реакция окисления морфина гидрохлорида гексацианоферратом (III) калия в кислой среде с образованием оксидиморфина. Эта реакция основана на том, что гексацианоферрат (III) калия окисляет морфин и превращается в гексацианоферрат (II) калия, который взаимодействует с хлоридом железа (III). При этом образуется берлинская лазурь, имеющая синюю окраску. Реакцию с гексацианоферратом (III) калия выполняют так: к водному раствору исследуемого вещества прибавляют несколько капель смеси растворов гексацианоферрата (III) калия и хлорида железа (III). При наличии морфина появляется синяя окраска или такого же цвета осадок[2].

+ 3K4[Fe(CN)6]+ H4[Fe(CN)6]

4 K4[Fe(CN)6] + FeCl3 > Fe4[Fe(CN)6]3+ 3KCl

7. Обнаружение морфина по УФ- и ИК-спектрам. Раствор морфина в этиловом спирте имеет максимум поглощения при 287 нм. В 0,1 н. растворе гидроксида натрия максимумы поглощения морфина наблюдаются при длинах волн, равных 250 и 296 нм. В 0,1 н. растворе серной кислоты морфин имеет максимум поглощения при 284 нм. Водные растворы гидрохлорида и сульфата морфина имеют максимум поглощения при 285 нм.

В ИК-области спектра основание морфина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 805, 1243, 1448, и 945 см.

8. Морфин при действии концентрированной азотной кислоты образует кроваво-красное окрашивание.

10. Возможно окисление вторичного спиртового гидроксила до кетона с последующим образованием оксимов, гидразонов, семикарбазонов. Морфин легко этерифицируется и по фенольному, и по вторичному спиртовому гидроксилам.

11.Наличие вторичного спиртового гидроксил доказывает образование черного осадка РbS

Идентификация Этилморфина Гидрохлорида

1. После растворения в концентрированной серной кислоте прибавляют раствор хлорида железа (III) и осторожно нагревают; появляется зеленая, затем фиолетово-синяя окраска, переходящая в красную от прибавления одной капли разведенной азотной кислоты.

2. После гидролиза этокисильной группы дает реакцию образования йодоформа: при нагревании до кипения нескольких крупинок этилморфина и кристаллов йода в 5 каплях раствора едкого натрия появляется характерный запах йодоформа[2].

3. С реактивом Марки. Реакция основана на конденсации ароматического ядра с формальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты с последующим гидролизом этокси-групп и окислением. Этилморфин дает фиолетовое окрашивание.

4. С реактивом Фреде. Этилморфин дает зелёное окрашивание, переходящее в синее.

5. УФ-спектр раствора в среде серной кислоты должен иметь максимум поглощения при 285 нм и изгиб при 277 нм.

6. В ИК-области основание этилморфина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1465, 743 и 965 см^-1

Идентификация Апоморфина гидрохлорида

1. При смачивании препарата азотной кислотой появляется кроваво-красное окрашивание.

2. При добавлении раствора йода в среде натрия гидрокарбоната и эфира эфирный слой окрашивается в красно-фиолетовый цвет, а водный – в зеленый[10].

3. Реакция с реактивом Фреде. При наличии апоморфина появляется грязно-зеленая окраска.

4. Реакция с реактивом Марки. При наличии апоморфина в хлороформной вытяжке появляется фиолетовая окраска, быстро переходящая в грязно-зеленую.

5. УФ-спектр раствора в среде серной кислоты имеет максимум поглощения при 273 нм

6. В ИК-области основание апоморфина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1265, 1460, 752 и 985 см^-1

7.Удельное вращение от -46 до -52 ( 1.5 % раствор в 0.02 н. растворе соляной кислоты).

Идентификация Кодеина

1. ГФ ХII. ИК-спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина.

2. ГФ ХII. УФ-спектр раствора в щелочной среде должен иметь максимум поглощения при 284 нм.

3. ГФ ХII. После прибавления концентрированной серной кислоты, раствора хлорида железа (III) осторожно нагревают на водяной бане; появляется синее окрашивание, переходящее в красное от прибавления 0,05 мл концентрированной азотной кислоты.

4. ГФ ХII. Температура плавления: от 155 до 159°С.

5. ГФ ХII. Удельное вращение: от -142° до -146° (2% спиртовой раствор).[5]

6. С реактивом Марки. Реакция основана на конденсации ароматического ядра с формальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты с последующим гидролизом метокси-группы и окислением. Кодеин дает зелёное, переходящее в синее.

7. С реактивом Эрдмана кодеин дает жёлтое окрашивание.

8. С реактивом Фреде кодеин образуют фиолетовое окрашивание, переходящее в синее.

9. При действии концентрированной азотной кислоты кодеин окрашивается в оранжевый цвет, быстро переходящий при стоянии в жёлтый.

Идентификация кодеина фосфата

1. ГФ ХII. ИК-спектр основания кодеина, полученного после осаждения 20% раствором натрия гидроксида при охлаждении, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина.

2. ГФ ХII. УФ-спектр раствора в щелочной среде должен иметь максимум поглощения при 284 нм.

4. ГФ ХII. Удельное вращение: от -98° до -102° (2% раствор).

5. ГФ ХII. Дает характерные реакции на фосфат-ион[5].

6. По tпл. основания, выделенного под действием NaOH (154-157° С).

1.3 Определение примесей при установлении чистоты.

При испытании доброкачественности, учитывая способы получения препаратов, обнаруживают в них примеси других алкалоидов опия, например, в морфине. В кодеине, этилморфине гидрохлориде устанавливают отсутствие примеси морфина (источника их получения). Специфической примесью в кодеине является морфин. Эта примесь определяется в определенной навеске кодеина по реакции с раствором натрия нитрита в кислой среде и при последующем добавлением раствора аммиака. Интенсивность возникшего при реакции окрашивания сравнивают с окрашиванием эталонного раствора морфина после взаимодействия с теми же реактивами.[4]

Примесь морфина в апоморфине определяется следующим образом: навеску помещают на фильтр и промывают 3 мл разведенной соляной кислоты . К фильтру добавляют реактив Майера ; допускается лишь слабая опалесценция.

1.4 Методы количественного определения.

1. За счет основных свойств атомов азота в изохинолине возможно кислотно-основное титрование в среде неводного растворителя.

Для подавления диссоциации хлорид-ионов (в случае титрования солей хлористоводородной кислоты) добавляют раствор ацетата ртути (II) или в качестве растворителя используют смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.

Растворитель: ледяная уксусная кислота;

Коден и кодеина фосфат титруют в среде уксусной кислоты безводной и диоксана.

Титрант: титрованный раствор хлорной кислоты (HClO₄);

Индикатор: кристаллический фиолетовый (из фиолетового до зеленого);

f_экв = 1.

2. По остатку фосфрорной или хлористоводородной кислоты возможна алкалиметрия, которую проводят при добавлении спирто-хлороформной смеси, чтобы перевести в хлороформный слой мешающее основание.

Титрант: титрованный раствор гидроксида натрия.

Индикатор: фенолфталеин.

f_экв = 1 – для гидрохлорида. f_экв = ½ – для фосфата[7].

3. Атом азота в кодеине проявляет сильные основные свойства (рН водного раствора 9,0). За счет этого кодеин титруют ацидиметрически в водно-спиртовой среде.

Титрант: титрованный раствор кислоты хлористоводородной (HCl);

Индикатор: метиловый красный;

f_экв = 1[3].

4. По хлорид-иону соли хлористоводородной кислоты можно титровать аргентометрически. Метод Фаянса: в точке эквивалентности наблюдается появление ярко-розового окрашинивания осадка. Хлориды титруют в среде уксусной кислоты, индикатором служит раствор бром-фенолового синего. В точке эквивалентности зеленовато-желтое окрашивание переходит в сине- фиолетовое.

5. Обратная йодометрия – для соединений основного характера по образованию полийодида. Добавляют избыток титрованного раствора йода. Образовавшийся осадок полийодида отфильтровывают. В фильтрате титруют йод, не вступивший в реакцию.

Титрант: титрованный раствор натрия тиосульфата (Na₂S₂O₃);

Индикатор: крахмал. Добавляют в конце титрования и титруют до исчезновения синего окрашивания.

f_экв = 1/4 для апоморфина гидрохлорида.

6. Спектрофотомерия возможна так как все препараты имеют максимумы поглощения в УФ-области спектра.

7. Фотоэлектроколориметрия возможна так как все препараты образуют окрашенные соединения.[2]

8. Метод Кьельдаля

Для фотоколориметрического определения морфина применяют метод, основанный на реакции этого алкалоида с кремне-молибденовой кислотой, в результате которой возникает синяя окраска [3].

Морфин обладает сильным болеутоляющим, выраженным снотворным и эйфорическим действием. Тормозит условные рефлексы и усиливает действие наркотических снотворных и местноанастизирующих средств. Возбуждает рвотный центр и понижает возбудимость дыхательного и кашлевого центров, тормозит двигательную и секреторную активность желудочно-кишечного тракта. Понижает основной обмен. Гидрохлорид морфина используют в медицине как обезболивающее средство. Длительное применение приводит к наркомании (морфинизму).[12]

Формы выпуска: порошок,таблетки по0,01 г и ампулы по1 ил 1 % раствора. Кодеин в виде основания и фосфата применяют внутрь по 0.01-0.02 г как средство, успокаивающее кашель. Следует учитывать, что нередки случаи «кодеинизма» от злоупотребления кодеином. Формы выпуска: порошок и таблетки по-0,01 и 0,015 г .

Этилморфина гидрохлорид сходен по действию с кодеином. Он применяется также в глазной практике в качестве противовоспалительного средства в виде 1-2 %-ных капель или мазей.[6] Выпускается в виде порошка и таблеток (по0,015 г)

Апоморфина гидрохлорид использую как противорвотное средство.

Во избежание окисления препараты необходимо хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Это также необходимо в связи с тем, что морфина гидрохлорид и этилморфина гидрохлорид способны терять кристаллизационную воду, что может привести к завышению терапевтических доз.[8] Формы выпуска: порошок и таблетки по-0,01 и 0,015 г .

Поиски синтетических аналогов морфина как среди производных морфина, так и в ряду азотсодержащих соединений алифатического и гетероциклического ряда пока не привели к созданию препаратов, не вызывающих к ним пристрастиям.

Список литературы

1.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия[Текст]/В.Г Беликов. –М.: Медпресс Инфо, 2007- 768 с.

2. Грандберг И. И. Органическая химия [Текст]/И. И. Гранберг.-М.: Высшая школа, 2001-672 с.

3. Государственная фармакопея СССР: X изд.-М.: Медицина, 1968

4. Государственная фармакопея СССР: XI изд.- Вып. 1 и 2.- М.: Медицина, 1987

5. Государственная фармакопея СССР: XII изд.- М.: Медицина, 2007

6. Закусов М.М. Фармакология[Тескт]/М.М. Закусов.- М.: Медицина,2006- 448 с.

7. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия [Тескт]/В.Ф. Крамаренко.-М.: Медицина, 2002-411 с.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства [Текст] /М.Д. Машковский.- М.:Медицина,2002.-736 с.

9.Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия [Текст]/Г.А.Мелентьева.- М.: Медицина, 2003.- 828 с.

10. Орехов А.П. Химия алкалоидов [Текст]/А.П. Орехов.-М.Медицина-2005.-859 с.

11.Пиголкин Ю.Н. Морфологические изменения внутренних органов при опийной наркомании [Текст]/Ю.Н. Пиголкин// Архив патологии.-2002.- № 1 С. 3-5

12.Шабанов П. Д. Наркология: Практическое руководство для врачей [Текст] /П.Д.Шабанов.-М.: ГЕОТАР- МЕД,2003.-560с.

13. Шигеев С. В. Судебно-медицинское диагностическое значение содержания морфина в крови и моче[Текст]/С.В.Шигеев// Судебно- медицинская экспертиза.-2005.-№5.С.39-42.

Анализ производных фенантренизохинолина 📙 Курсовая → 🆔 17003