Изменение Суточного профиля артериального давления в исследуемых группах на фоне лечения

Оглавление

         Введение…………………………………………………………………3

Глава 1. Обзор литературы…………………………………………....5

1.2 Сосудистый эндотелий и его дисфункция. Значение в патогенезе артериальной гипертонии…………………………………………………….5

         1.2 Оксидативный стресс, его влияние на функцию эндотелия…….12

         1.3 Методы коррекции эндотелиальной дисфункции……………….16

1.4 Классификация b-адреноблокаторов…………………………….17

Глава 2. Материалы и методы исследования………………………..20

          2.1. Характеристика больных, включенных в исследование………20

2.2 Характеристика лекарственной терапии…………………………21

2.3 Методы обследования………………………………………….….22

Глава 3. Результаты исследования……………………………………26

3.1 Параметры эндотелийзависимой  вазодилатации плечевой артерии

на фоне лечения………………………………………………………...26

          3.2 Изменение показателей перекисного окисления липидов у  

         обследованных больных…………………………………………………29

3.3 Изменение Суточного профиля  артериального давления в 

исследуемых группах на фоне лечения………………………………30

Заключение……………………………………………………………..37

Список литературы…………………………………………………….39

Введение

Эффективная коррекция артериальной гипертензии - наиболее актуальная задача современного здравоохранения в  Российской Федерации и во всем мире. Высокое артериальное давление (АД), в настоящее время, является самым распространенным модифицируемым фактором риска, влияющим на величину сердечно–сосудистой смертности. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется широкой распространенностью гипертонической болезни, высоким уровнем инвалидности и смертности, «омоложением» заболевания. Обращает на себя внимание низкая эффективность лечения артериальной гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая частота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических состояний [1, 18, 19]. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению артериальной гипертонии.

Ключевую роль в патогенезе прогрессирования гипертонической болезни, поражения  органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование сердца и сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования имеет функциональное изменение сосудов, обусловленное эндотелиальной дисфункцией, характеризующейся дисбалансом между синтезом вазопрессорных и вазодилатирующих субстанций, снижением биодоступности последних, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида азота, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой дилатации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием ремоделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, дисфункция сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность гипотензивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной гемодинамики, что является ключевым фактором формирования гипертонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого желудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. В связи с этим, в настоящее время, коррекция дисфункции эндотелия считается важнейшей задачей лечения гипертонической болезни [5, 8, 15, 24].

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции и последующего ремоделирования  сердечно-сосудистой системы имеют  процессы свободнорадикального окисления (СРО). Усиление СРО приводит  к инактивации оксида азота, подавлению экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, развитию вазоконстрикции, усилению адгезивных свойств эндотелия, апоптозу эндотелиальных клеток [8, 11, 16, 28, 31, 33].

Среди препаратов, используемых в современной кардиологической практике с целью коррекции АД, одно из ведущих мест занимают β-адреноблокаторы. Рассмотрим влияние β-адреноблокаторов на сосудистый эндотелий.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Сосудистый эндотелий и его дисфункция. Значение в патогенезе артериальной гипертонии

Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600–1900 г, что больше массы печени. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [1]. Барьерная функция эндотелия в организме сводится к поддержанию гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про– и противовоспалительных факторов). Таким образом, эндотелий регулирует не только тонус сосудов, но и другие важные функции. 

Существенную роль в патогенезе гипертонической болезни играет дисфункция сосудистого эндотелия. Впервые значение эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной гипертензии  было показано Konishi в 1983 году, который выявил нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) при гипертонической болезни [32]. В настоящее время ведущая роль дисфункции эндотелия в развитии артериальной гипертензии и ее осложнений не вызывает сомнения, а нормализация АД без коррекции эндотелиальной дисфункции не может характеризовать проведенную гипотензивную терапию, как адекватную современным требованиям [10, 15, 22, 34].

Можно привести несколько определений эндотелиальной дисфункции.

Эндотелиальная дисфункция – это снижение синтеза вазодилатирующих субстанций, увеличение продукции и/или повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазоконстрикторных субстанций, а также развитие резистентности к эндотелийзависимым вазодилататорам [20, 35].

Дисфункция эндотелия – дисбаланс  между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных  факторов с одной стороны и  вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны [5, 15, 29].

Дисфункция эндотелия характеризуется ненормальной (нарушенной) эндотелийзависимой релаксацией сосудов (нарушенной способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда [8].

О влиянии эндотелия сосудистой стенки на тонус сосудов впервые  было указано Furchgott и Zawadzki в 1980 году. Авторами была показана реакция кровеносного сосуда, находящегося в состоянии сокращения после введения норадреналина, на ацетилхолин. Вазодилатация в ответ на введение ацетилхолина отмечалась лишь при наличии сосудистого эндотелия. Если эндотелий отсутствовал, вазодилатации не наблюдалась, либо отмечалась вазоконстрикция. Был сделан вывод о наличии эндотелийзависимого фактора релаксации. Его химическая природа, при этом, установлена не была. Сосудистый эндотелий авторы определили как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [10, 25, 30].

В 1987 году Moncada установил, что эндотелийзависимым фактором релаксации является оксид азота, играющий важнейшую роль в регуляции сосудистого тонуса [21].

Согласно современным представлениям эндотелий сосудистой стенки является мощным эндокринным органом. Масса  сосудистого эндотелия составляет 1600-1900 г. Эндотелиальные клетки выполняют одновременно сенсорные и эффекторные функции. Стимулирующими сигналами для клеток эндотелия являются: изменение скорости, давления и объема кровотока, тромбоцитарные медиаторы, циркулирующие гормоны, медиаторы воспаления. В ответ на активирующее воздействие эндотелиальными клетками вырабатывается большое количество биологически активных веществ, обуславливающих многочисленные функции сосудистого эндотелия [15, 14, 25].

Наиболее важными функциями  эндотелия сосудистой стенки являются: регуляция тонуса сосудов, участие в процессах гемостаза, воздействие на сосудистую проницаемость, влияние на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов, регуляция адгезивной активности форменных элементов крови, участие в процессах воспаления, иммунная функция, ферментативная активность [5, 14, 23, 25].

Нарушение функций сосудистого  эндотелия обуславливает соответствующие  проявления эндотелиальной дисфункции: снижение ЭЗВД, гиперкоагуляцию, повышенное тромбообразование, увеличение сосудистой проницаемости и миграцию липопротеидов под интиму сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и ремоделирование сосудов [23].

Важной функцией эндотелия является синтез вазоактивных веществ. К вазодилатирующим факторам относятся следующие [2, 21, 26].

Эндотелийзависимый фактор релаксации - оксид азота - играет ведущую роль в реализации эндотелием сосудистой стеки своих функций.

Эндотелиальный фактор гиперполяризации вызывает раскрытие калиевых и, возможно, кальциевых каналов. Секреция фактора осуществляется не постоянно, а активируется при воздействии ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции P, аденозинтрифосфата (АТФ). Роль эндотелиального фактора гиперполяризации возрастает при уменьшении секреции оксида азота.

Простациклин - продукт метаболизма  арахидоновой кислоты. Простациклин секретируется  в эндотелии, срединной и наружной стенке сосуда, воздействует на аденилатциклазу, увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата, что способствует вазодилатации и подавлению агрегации тромбоцитов.

Натрийуретический пептид С-типа выделяется эндотелием и клетками крови, вызывает релаксацию сосудов, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Адреномедуллин секретируется  эндотелием сосудистой стенки, мозговым веществом надпочечников, гипоталамусом. Адреномедуллин воздействует на аденилатциклазу.

Клетки эндотелия выделяют также  брадикинин и гистамин.

Сосудосуживающими эндотелиальными  вазоактивными факторами являются эндотелин-I (стимулирует сокращение гладкомышечных клетки, способствует пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, вызывает образование адгезивных молекул), тромбоксан А2, простагландины Н2 и G2, эндоперекиси, супероксиданион [2, 21, 23, 35].

Особую роль в регуляции сосудистого  тонуса играет оксид азота. Оксид азота является самым мощным эндогенным вазодилататором. Воздействуя на гуанилатциклазу, оксид азота увеличивает образование циклического гуанидинмонофосфата, накопление которого обуславливает релаксацию сосудов [5, 10, 12].

Кроме вазодилатирующего эффекта выявлены иные многочисленные функции оксида азота. Оксид азота подавляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, синтез ими коллагена, предотвращая ремоделирование сосудов, обеспечивая ангиопротективный эффект. Выявлены мощные антиоксидантные свойства оксида азота [5]. Он подавляет адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активируя тканевой активатор плазминогена, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, подавляет миграцию моноцитов через эндотелий. Оксид азота обеспечивает нормальную проницаемость эндотелия, обладает антиатеросклеротическим свойствами, влияет на адренергическую и холинергическую регуляцию сердечной деятельности, оказывает прямое отрицательное инотропное действие на миокард, имеет противовоспалительные свойства, снижает потребление тканями кислорода, тормозит апоптоз, обладает цитопротективными свойствами, стимулирует синтез ряда биологически активных веществ [4, 5, 6, 17, 30].

Оксид азота синтезируется из L-аргинина NO-синтазой. При этом происходит окисление терминального атома азота гуанидина в L-аргинине. Существуют три изоформы NO-синтазы: нейрональная, эндотелиальная (указанные формы являются стационарными или конститутивными, обладающими стабильной активностью) и индуцибильная, макрофагальная, активность которой регулируется, преимущественно, цитокинами. Посредством нейрональной и эндотелиальной изоформ непрерывно происходит секреция оксида азота, при этом основное значение в регуляции сосудистого тонуса и функции сердечно-сосудистой системы в целом играет эндотелиальная NO-синтаза. Конституциональные NO-синтазы являются кальцийзависимыми. Их активность усиливается при повышении концентрации внутриклеточного кальция, обусловленном воздействием таких факторов как ацетилхолин, брадикинин, ангиотензин-II, тромбин, АТФ, серотонин. Наиболее важными факторами, стимулирующими активность эндотелиальной NO-синтазы, являются изменение концентрации кислорода и скорости кровотока (напряжения сдвига-смещения крови) [12, 32,35].

Активность макрофагальной NO-синтазы от концентрации кальция не зависит. Ее синтез индуцируется цитокинами, экзо- и эндотоксинами, свободными радикалами. Оксид азота, при этом, синтезируется в значительно больших количествах, чем под воздействием стационарных NO-синтаз, что играет важную роль в развитии воспалительных реакций и патогенезе шока. Существенное значение в указанных процессах имеет образуемый при взаимодействии оксида азота с кислородными радикалами пероксинитрит.

Оксид азота – неустойчивая молекула, период ее жизни составляет несколько секунд. Вместе с тем, оксид азота может быть депонирован в эндотелии и гладкомышечных клетках в виде химических комплексов. Депо связывает избыток оксида азота, предотвращая токсическое воздействие, и является его источником в случае дефицита

Изменение активности эндогенного  оксида азота играет ключевую роль в генезе эндотелиальной дисфункции. Основными причинами дисфункции эндотелия являются следующие [3, 17]:

1. Нарушение биодоступности оксида  азота, как результат подавления  экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и уменьшения синтеза оксида азота, снижения плотности рецепторов на поверхности эндотелиоцитов, повышенной деградации оксида азота.

2. Повышение синтеза эндотелийзависимых  вазоконстрикторов, прежде всего,  эндотелина-I.

3. Изменение реакции стенки сосудов на эндотелийзависимые вазоактивные вещества.

4. Высокая активность ангиотензинпревращающего  фермента на поверхности клеток  эндотелия, увеличение синтеза  ангиотензина-II и ускоренная деградации брадикинина.

Важной причиной снижения синтеза оксида азота может являться патологическая реакция сосудов на изменение напряжения сдвига-смещения крови. Оксидативный стресс и высокая концентрация свободных радикалов приводит к ускоренной инактивации оксида азота [25].

Немаловажное значение в развитии дисфункции эндотелия может иметь гиперпродукция оксида азота. Увеличение синтеза оксида азота может быть следствием реакции эндотелия на гипертонус сосудов. Другой причиной является повышенная продукция цитокинов и фактора некроза опухоли, которые активируют экспрессию индуцибельной NO-синтазы. Избыточный синтез оксида азота играет важное компенсаторное значение на начальных этапах гипертонической болезни. Вместе с тем, высокая концентрация оксида азота увеличивает проницаемость сосудов и стимулирует процессы апоптоза в эндотелии. В дальнейшем отмечается снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к уменьшению синтеза эндотелиального оксида азота и подавлению ЭЗВД. Повышение продукции макрофагами цитокинов может быть обусловлено как генетическими факторами, так и повышением АД.

Что является первичным в патогенезе артериальной гипертензии - дисфункция эндотелия или повышение АД - остается не выясненным. Ряд исследователей придерживаются мнения, что дисфункция эндотелия является следствием высокого АД. Вместе с тем, установлено, что синтез оксида азота и ЭЗВД может снижаться у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по гипертонии при отсутствии у них повышения АД. Кроме того, не выявлено четкой связи между выраженностью эндотелиальной дисфункции и уровнем АД, не отмечено нормализации ЗЗВД при коррекции повышенного АД [10, 12, 20, 26, 34].

1.2 Оксидативный стресс, его влияние на функцию эндотелия

В развитии эндотелиальной дисфункции и последующем ремоделировании  сердечно-сосудистой системы огромную роль играют процессы СРО.

Гипотеза о цепном механизме  реакций с участием активных форм кислорода (АФК) впервые была высказана  русским биохимиком А.Н. Бахом в 1897 году. В 1934 году Н.Н. Семенов предложил  теорию цепных свободнорадикальных реакций. В 1944 году Kohn и Liversedge разработали методику определения продуктов СРО. В 1954 году Б.Н. Тарусовым были изучены процессы СРО при лучевой болезни и показано, что главным субстратом СРО являются тканевые липиды, главным образом, ненасыщенные жирные кислоты. Было продемонстрировано важное значение антиоксидантов, защищающих клеточные структуры от повреждающего воздействия свободных радикалов. Одновременно Н.М. Эмануэль показал роль процессов СРО в патогенезе злокачественных новообразований. В то же время Harman разработал теорию старения и продемонстрировал существенное значение повреждающего воздействия свободных радикалов в развитии разнообразных возрастных метаболических нарушений.

Современные исследования указывают  на ключевую роль оксидативного стресса в патогенезе широкого спектра заболеваний. Доказано участие свободных радикалов в процессах старения, канцерогенеза, радиоактивного, химического и лекарственного повреждения клеток, воспаления, атерогенеза, кислородной и озоновой токсичности, в развитии ишемической болезни сердца, диабетической нефропатии и ретинопатии, гипертонической болезни, хронических обструктивных заболеваний легких, болезни Паркинсона.

Свободными радикалами называют молекулы, имеющие на внешней орбитали один неспаренный электрон. Особенностью свободнорадикальных процессов является их цепной характер: свободные радикалы реагируют с другими молекулами, образуя новые свободные радикалы [6].

 Источником процессов СРО  в организме являются АФК. К  ним относят: супероксиданион (О₂^0-), гидропероксид-радикал (НО₂⁰), гидроксил-радикал (ОН⁰), синглетный кислород (1О₂), перекись водорода (Н₂О₂), озон (О₃), хлорноватистая кислота (НСlО), пероксинитрит (ONOO^-) [6, 17, 30].

АФК образуются во всех клетках организма. Синтез АФК происходит ферментативно и неферментативно преимущественно в митохондриях. На образование АФК в физиологических условиях используется, по различным данным, 2%-5% кислорода, поступающего в клетку. В условиях патологии доля кислорода, расходуемая на образование АФК, может существенно возрастать. [6, 18]

Ключевую роль в окислительном  повреждении клеток играет, вероятно, гидроксил-радикал. Он образуется в  реакции Фентона:

 Fe²⁺ + Н₂О₂ = Fe³⁺ + ОН⁰ + ОН,

Хабера-Вейса:

О₂^0- + Н₂О₂ = О₂+ ОН^-+ ОН⁰,

в реакции с хлорноватистой кислотой:

HClO + О₂^0-= ОН⁰ + О₂ + Cl^- [18].

Гидроксил-радикал вступает в реакцию  с органическими молекулами, прежде всего ненасыщенными жирными  кислотами, запуская цепную реакцию  ПОЛ, которая в присутствии ионов  двухвалентного железа приобретает  самоускоряющийся характер:

LH + A⁰ = Н₂О₂+L⁰

L⁰ + O₂ = LOO⁰

LOO⁰ + LH = LOOH + L⁰,

где А⁰ – активная форма кислорода,

L – жирнокислотный остаток [18].

В результате ПОЛ образуются: гидроперекиси  липидов, подвергающиеся дальнейшим химическим реакциям с образованием токсичных для клетки веществ: альдегидов, кетонов и низкомолекулярных кислот (муравьиной, уксусной, масляной), перекисные радикалы (H⁺, НО₂⁰, ОН⁰), диеновые конъюгаты (ДК) - липоперекиси с сопряженными двойными связями, малоновый диальдегид (МДА), шиффовы основания.

Выделяют три вида свободных  радикалов: первичные, вторичные и  третичные. К первичным относят  семихиноны, участвующие в переносе электронов по дыхательной цепи, оксид  азота и супероксид анион (О₂^0-), являющийся источником других АФК. Первичные радикалы синтезируются в организме, как правило, в результате ферментативных реакций. Вторичные радикалы образуются из первичных в результате неферментативных реакций – это гидроксил-радикал (ОН⁰) и радикалы липидов. Они обладают сильно выраженной реакционной способность и, вступая в реакцию с молекулами липидов, белков, углеводов, нуклеиновых кислот, оказывают повреждающее воздействие на клеточные структуры. К третичным радикалам относят продукты химических реакций вторичных радикалов с антиоксидантами. В организме человека могут образовываться и иные свободные радикалы в результате воздействия радиации, ультрафиолетового излучения, ксенобиотиков [6, 20].

В организме процессам СРО противостоит система антиоксидантной защиты, которая представляет собой совокупность механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакции организма. Она включает обособление АФК от клеточных компонентов, восприимчивых к повреждению свободными радикалами, механизмы восстановления поврежденных молекул, низкомолекулярные антиоксидантные вещества и антиоксидантные ферменты [20].

Низкомолекулярные антиоксидантные  вещества способны вступать в химические реакции с АФК и другими  свободными радикалами, прерывая цепную реакцию СРО. К ним относятся α-токоферолы, витамин С, каротиноиды, глутатион, меланин, цистеин [6].

Ферментные антиоксидантные системы  включают: супероксиддисмутазу (является катализатором реакции связывания супероксиданиона с образованием перекиси водорода и кислорода), глутатионпероксидазу и глутатион-S-трансферазу (способствуют восстановлению органических гидроксипероксидов в оксикислоты, утилизации перекиси водорода, пероксинитрита, ксенобиотиков с образованием окисленного глутатиона), каталазу (катализирует реакцию разложения перекиси водорода с образованием кислорода и воды). В антиоксидантной защите организма участвуют ферментные системы восстановления глутатиона (глутатионредуктаза, НАДФ-продуцирующие ферменты), α-токоферола, аскорбиновой кислоты и убихинона. Фосфолипазу A₂ можно рассматривать как антиоксидантный фермент, поскольку липопероксиды являются преимущественным субстратом для этого фермента, по сравнению с нормальными фосфолипидами [19, 34].

С активацией СРО связано развитие дисфункции эндотелия. Впервые роль супероксиданиона в генезе артериальной гипертензии продемонстрировал Harrison. У экспериментальных животных, получавших ангиотензин-II, вместе с повышением АД отмечалось увеличение супероксиданиона в аорте. Введение супероксиддисмутазы, инактивирующей супероксиданион, приводило к снижению АД и содержания супероксиданиона. У контрольных животных и при ведении норадреналина подобных эффектов не отмечалось. Кроме того, после использования супероксиддисмутазы отмечалось улучшение эндотелийзависимого расслабления стенки аорты у экспериментальных животных. На эффект эндотелийнезависимых препаратов введение супероксиддисмутазы влияния не оказывало [15, 19, 32].

В дальнейшем повышение активности процессов ПОЛ при гипертонической  болезни было показано во многих исследованиях. Усиление процессов СРО при эссенциальной артериальной гипертензии, с одной стороны, способствует инактивации оксида азота с образованием активного свободного радикала пероксинитрита, который сам оказывает сильное повреждающее действие на эндотелий сосудистой стенки. С другой стороны, под влиянием свободных радикалов уменьшается экспрессия эндотелиальной NO-синтазы и снижается концентрация необходимых кофакторов данного фермента. Кроме того, свободные радикалы сами по себе обладают вазоконстрикторными свойствами. Оксидативный стресс способствует усилению адгезивных свойств эндотелия, что приводит к проникновению в эндотелий макрофагов, избыточному синтезу цитокинов, и, в конечном итоге, усилению эндотелиальной дисфункции. Существенным моментом развития дисфункции эндотелия при гипертонической болезни является апоптоз эндотелиальных клеток, обусловленный воздействием свободных радикалов [15, 22, 35].

В связи с вышеизложенным не вызывает сомнения, что одним из условий  эффективного лечения артериальной гипертензии является коррекция эндотелиальной дисфункции и процессов ПОЛ.

1.3 Методы коррекции эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и повышение  биодоступности оксида азота. Основными направлениями коррекции дисфункции эндотелия на сегодняшний день являются [16, 27]:

• прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия;
• влияние на активность эндотелиальной NO-синттазы;
• восполнение дефицита эндотелиальных факторов;
• предотвращение действия медиаторов, вызывающих дисфункцию эндотелия;
• опосредованное воздействие через устранение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

1.4 Классификация b-адреноблокаторов

 1. Неселективные

а. Без собственной симпатомиметической активности - Пропранолол, Тимолол, Надолол, Соталол

б. С собственной симпатомиметической  активностью - Окспренолол, Пиндолол, Пенбутолол,  Алпренолол

с. С вазодилатирующими свойствами - Картеолол, Карведилол

2. Кардиоселективные

а. Без собственной симпатомиметической активности - Атенолол, Метопролол, Бетаксолол,  Талинолол

б. С собственной симпатомиметической  активностью- Ацебутолол

с. с вазодилатирующими свойствами - Целипролол, Бевантолол

 3. Новые различного механизма действия

Небиволол, Флестолол

У β-адреноблокаторов были выявлены выраженные кардиопротективные свойства. При лечении  препаратами отмечается регресс  гипертрофии миокарда левого желудочка. Результаты многочисленных крупных  исследований продемонстрировали на фоне терапии β-адреноблокаторами снижение смертности, улучшение гемодинамики, систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью [5, 18, 31].

Вместе  с тем, антиоксидантные свойства у β-адреноблокаторов относительно слабые и проявляются лишь при высоких концентрациях препаратов [34].

В этом отношении  интересен препарат небиволол, который  увеличивает экспрессию NO-синтазы и способствует увеличению синтеза оксида азота в эндотелии. Кроме того, небиволол обладает антиоксидантными свойствами, предотвращая деградацию оксида азота свободными радикалами, увеличивая его биодоступность [22, 30]. Во многочисленных исследованиях показано, что лечение небивололом, в сравнении с другими β-адреноблокаторами (бисопрололом, метопрололом, атенололом) приводит к улучшению эндотелиальной функции, увеличению ЭЗВД, повышению уровня стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и активности эндотелиальной NO-синтазы, снижает системное сосудистое сопротивление. Выше сказанное свидетельствует о возможности повышения эффективности гипотензивных лекарственных препаратов за счет усиления цитопротективных свойств.

В ходе исследования применялся следующий  лекарственный препарат: эгилок (метопролола  тартрат, таблетки по 25, 50, 100 мг, Эгис фармацевтический завод, Венгрия).

Фармакологическое действие: Кардиоселективный бета1– адреноблокатор. Не оказывает мембраностабилизирующего действия и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Обладает гипотензивным, антиангинальным и антиаритмическим действием. Блокируя в невысоких дозах бета1-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток Са2+, оказывает отрицательно хроно-, дромо, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов в первые 24 часа после перорального приема увеличивается в результате реципрокного возрастания активности альфа-адреноблокаторов, которое через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается. Гипотензивное действие обусловлено уменьшением МОК и синтеза ренина, угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты и в итоге уменьшеньем периферических симпатических влияний. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Гипотензивный эффект развивается быстро, систолическое давление снижается через 15 минут, максимально через 2 часа и продолжается в течение 6 часов, диастолическое АД изменяется медленнее: стабильное снижение наблюдается после нескольких недель регулярного приема. Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к симпатической иннервации. Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии).

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование

Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения здравоохранения  «Медико-санитарная часть УВД по Курской области».

В исследование было включено 237 больных  гипертонической болезнью.

Критериями включения в исследование являлись:

• уровень АД, определенный при трехразовом измерении, 160/100 мм рт. ст. и выше;
• отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования;
• добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования.