Контроль качества лекарственных форм, содержащих производные пурина, в условиях аптеки
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Кафедра Фармацевтической Химии и
Фармацевтической Технологии
Контроль качества лекарственных форм, содержащих производные пурина, в условиях аптеки
СОДЕРЖАНИЕ
Введение…………………………………………………………
- Пурин. Общая характеристика. ………...........................
.............................4 - Характеристика производных пурина, используемых в качестве лекарственных средств. …………………………………………………….7
- Контроль качества лекарственных средств
в аптечной организации. Особенности химического контроля………………………………....…....1
2 - Классификация лекарственных форм, изготовляемых в аптечной организации и особенности их анализа...………………………………….15
- Анализ однокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пурина в условиях аптечной организации………………....18
5.1. Установление подлинности и чистоты………………………………..18
5.1.1. Общие
способы идентификации………………………
5.2. Количественное определение…………
6. Многокомпонентные лекарственные формы, содержащие производные пурина. Контроль качества в условиях аптечной организации……………...26
6.1. Жидкие лекарственные формы………………………………………...26
6.2. Твёрдые лекарственные формы………………………………………..29
Заключение……………………………………………………
Список литературы……………………………………………………
ВВЕДЕНИЕ
В своей работе я раскрываю тему использования в современной медицине производных пурина, их физические и химические свойства, методы контроля качества.
Интерес к данной теме обусловлен тем, что производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах, а, следовательно, и в медицине. К производным пурина относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот.
ЛС — производные пурина обладают стимулирующим
действием, противоопухолевой, противовирусной
и противоаллергической активностями.
Цель работы - рассмотреть фармацевтический анализ лекарственных препаратов производных пурина
Для реализации поставленной цели необходимо решить ряд задач:
- рассмотреть особенности производных пурина;
- выявить реакции на подлинность и чистоту;
- рассмотреть методы количественного определения.
Объект исследования – лекарственные препараты производные пурина (кофеин, кофеин-бензоат натрия, теофиллин, теобромин, эуфиллин, дипрофиллин и др.)
Предмет исследования - фармакологические свойства, лекарственные формы, применение в медицине, реакции идентификации и методы количественного определения лекарственных веществ группы пурина
1. Пурин. Общая характеристика
Пурин (имидазо[4,5-d]пиримидин) представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пиримидинового и имидазольного колец. [1]
Молекулярная масса 120,11; бесцветные кристаллы; температура плавления 216-217°С; легко возгоняется в вакууме; хорошо растворим в воде, горячем этаноле, бензоле, толуоле, плохо - в ацетоне, диэтиловом эфире, этилацетате, хлороформе. Устойчив к нагреванию в водных растворах кислот и щелочей, а также действию окислителей (горячая HNO3 и др.). Для пурина характерна прототропная таутомерия: [2]
Пурин – амфотерное соединение; его основность характеризуется значением 2,4 (что на три порядка ниже основности пиридина), и он образует кристаллические соли с сильными кислотами. Считается, что наиболее основным центром в молекуле пурина является атом N-1, хотя в производных пурина в зависимости от природы и положения заместителя это может быть и пиридиновый атом азота имидазольного кольца. По кислотным свойствам (рКа 8,9) пурин несколько превышает фенол. [19]
Молекула пурина в целом представляет собой высоко π-недостаточную систему, хотя имидазольное кольцо обладает небольшой π-избыточностью, как показано на электронной диаграмме:
По этой причине атомы углерода невосприимчивы к электрофильной атаке, и такие реакции для незамещенного пурина не удалось осуществить.
С нуклеофильными реагентами пурины, напротив, взаимодействуют легко. Наибольшее значение имеют реакции замещения в галогенопроизводных пурина, особенно в 2,6,8-трихлорпурине, приводящие к образованию амино- и гидроксипроизводных пурина. Исходным веществом в синтезе 2,6,8-трихлорпурина служит самое доступное производное пурина – мочевая кислота (2,6,8-тритригидроксипурин), существующая в лактамной (преобладающей) и лактимной таутомерных формах. [12]
Нумерация пуринового ядра отличается от нумерации, принятой для конденсированных структур, и построена так, как будто пурин – производное пиримидина. Для пурина возможны четыре таутомерные формы, отличающиеся друг от друга положением атома водорода, связанного с одним из четырех кольцевых атомов азота в кристаллическом состоянии пурин существует в виде 7Н-таутомера, однако в растворе 7Н- и 9Н-таутомеры представлены в примерно равных пропорциях 1Н- и ЗН-таутомеры не обнаружены. [17]
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина, которые могут существовать в виде енольной и кетонной формы:
На основе концепции антиметаболитов нуклеиновых кислот, содержащих в молекуле пуриновые основания в последние годы были созданы производные гуанина: [3]
Аденин и гуанин - аминопроизводные пурина, показанные ниже в виде 9Н-таутомров, являются компонентами нуклеиновых кислот.
Аденин входит также в
состав ряда коферментов и
природных антибиотиков. Оба соединения
встречаются и в свободном
виде в растительных и
2. Характеристика лекарственных препаратов производных пурина
Производные ксантина. Ксантин был впервые найден в мочевых камнях Мерсером в 1819 г, а затем был обнаружен в листьях чая. [10] Сам по себе не применяется в медицине, но его метилированные производные являются ценными лекарственными средствами. [11]
В медицинской практике часто используют производные ксантина: алкалоиды кофеин, кофеин-бензоат натрия, теобромин, теофиллин и их синтетические аналоги дипрофиллин и пентоксифиллин. [3]
Кофеин(Coffeinum) и Кофеин-бензоат натрия(Coffeinum-natrii benzoas)
Основной фармакологической особенностью кофеина является возбуждающее влияние па центральную нервную систему.
Исследования, проведенные М.П. Павловым и его сотрудниками, показали, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учетом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается; сокращения - миокарда становятся более интенсивными, сердечные сокращения учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается; при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), сосуды органов брюшной полости (кроме почек) суживаются. Диурез под влиянием кофеина - несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов - в почечных канальцах.
Применяют кофеин при угнетении центральной нервной системы (для - улучшения психической и физической работоспособности), при отравлениях наркотическими средствами, при недостаточности сердечно-сосудистой системы, спазмах сосудов мозга (мигрени).
Назначают внутрь в порошках и таблетках. Средние дозы для взрослых 0,05-0,1 г на прием 2-3 раза в день.
Кофеин, как и другие стимуляторы центральной нервной системы, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертонии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.
Детям старше 2 лет назначают по 0,03-0,075 г на прием в зависимости от возраста (до 2 лет не назначают).
Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 1 г. Формы выпуска: порошок и таблетки. Входит также в состав комбинированных таблеток - аскафен, новомигрофен, новоцефальгин, пирамеин, цитрамон и другие [4]
Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре. [5]
К числу препаратов двойных солей алкалоидов относится кофеин-бензоат натрия. Получение этого препарата обусловлено способностью кофеина образовывать стойкие двойные соли с солями органических кислот. Последние в отличие от кофеина легко растворяются в воде. [15] Разницы в действии между кофеином и кофеин-бензоат натрием нет, но натрий-бензойная соль быстрее всасывается в стенку кишечника и быстрее выделяется из организма. Чистый кофеин составляет 40 процентов от общего веса соли.
Лекарственные формы: Ввиду легкой растворимости быстрее выделяется из организма. Назначают внутрь в порошках и таблетках по 0,1—0,2 г, подкожно по 1—2 мл 10—20%-ного раствора. Высшие дозы для детей в возрасте до 6 месяцев — 1 года: разовая — 0,05 г, суточная — 0,15 г; до 2 лет: разовая — 0,06 г, суточная — 0,2 г; 3—4 года: разовая — 0,08 г, суточная — 0,25 г; 5—6 лет: разовая — 0,1 г, суточная — 0,3 г; 7—9 лет: разовая — 0,15 г, суточная — 0,5 г; 10—14 лет: разовая — 0,15—0,2 г, суточная — 0,5—0,6 г. [18]
Теобромин - 3,7-Диметилксантин (от латинского названия какао - Theobroma cacao) - алкалоид пуринового ряда, изомерен теофиллину. Бесцветные кристаллы горького вкуса, нерастворимые в воде.
Впервые выделен А. А. Воскресенским в 1841 г. из семян какао. Точный состав и гомология с кофеином была установлена Глассоном в 1847 г. Синтетически был получен Фишером в 1882 г. [13]
Кроме какао, где теобромин (1,5 %) содержится вместе с кофеином, он находится также в небольших количествах в орехах кола и в некоторых видах падубовых.
Бронхолитическое средство. Применяют при не резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отеках, вследствие сердечной и почечной недостаточности. [4]
Порошок, таблетки по 0,25 г; комбинированные таблетки, содержащие теобромина 0,25 г с дибазолом по 0,02 г; или с фенобарбиталом по 0,02 г; или с папаверином гидрохлоридом по 0,03 г и барбамидом по 0,075 г («Теоверин»); или с амидопирином по 0,25 г и фенобарбиталом по 0,02 г («Теминал»); теобромин по 0,15 г с папаверином гидрохлоридом и дибазолом по 0,02 г («Тиодибаверин»). Хранение: по списку Б [14]
Теофиллин(Theofillinum) и Эуфиллин(Eufillinum). Теофиллин 1,3-диметилксантин - гетероциклический алкалоид растительного происхождения, ингибитор фосфодиэстераз, содержится в камелии китайской, из которого готовят чай, в падубе парагвайском (мате), в какао.
Впервые он был извлечен именно из чайных листьев Косселем в 1885 г. Однако само его название никак не связано с чаем. Первая часть слова - «тео» - возникла вовсе не от латинского «теа» - чай, а от греческого «теос» - бог. Поскольку «фило» по-гречески «люблю», то название вещества можно было бы, очевидно, перевести как «любимец богов». [10]
Белый кристаллический порошок. Тпл. = 271-274С Мало растворим в холодной воде (1:180), легко — в горячей (1:85), растворим в кислотах и щелочах. Бронхолитическое средство. Применяют в качестве бронхолитического средства или в качестве умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Лекарственные формы: порошок; свечи по 0,2 г. [4]
Хранение: по списку Б и хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. [5]
Эуфиллин представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина.
Эуфиллин - белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию и слабый запах аммиака.
Эуфиллин, как и теофиллин, оказывает сосудорасширяющее и диуретическое действие. Применяется при бронхиальной астме, стенокардии.
Применяют внутрь по 0,1-0,2 г, внутривенно (2,4% на глюкозе), внутримышечно (12% раствор). Выпускается в виде порошка, таблеток и в ампулах.
Так как эуфиллин на воздухе быстро поглощает углекислоту, хранить его следует в хорошо закупоренных банках в защищенном от света месте. Список Б. [5]
3. Контроль качества лекарственных средств в аптечной организации. Особенности химического контроля.
Аптечная организация несет особую ответственность за реализуемый ею товар, т.к. является конечным пунктом на пути движения лекарства к потребителю, и в этой связи аптечному предприятию важно создать эффективную систему управления качеством ЛС от их поступления в аптеку до реализации населению, и обеспечивающую покупателям приобретение доброкачественной медицинской продукции.
Изготовляемые в аптеках ЛС в настоящее время контролируются в соответствии с требованиями, регламентированными Государственной Фармакопеей и действующими нормативными документами.
Система внутриаптечного контроля качества лекарственных средств предусматривает проведение предупредительных мероприятий, приемочного, органолептического, письменного, опросного, физического, химического контроля и контроля при отпуске. [20]
Лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных учреждений, подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске - обязательно; опросному и физическому - выборочно, а также химическому контролю.
Химический контроль выполняется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовленного ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) лекарственных веществ, входящих в его состав. Для проведения химического контроля качества ЛС, которые изготавливают в аптеке, выделяется специально оборудованное рабочее место. На нем размещается типовое оборудование, приборы и реактивы. Провизор-аналитик обеспечивается нормативными документами и справочной литературой. [8]
Испытание на подлинность — это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основе требований Фармакопеи или другой нормативно-технической документации (НТД). Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами. Непременным условием объективного испытания подлинности лекарственного вещества является идентификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность. С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектра) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект. Применяемые в фармацевтическом анализе химические реакции сопровождаются образованием окрашенных соединений, выделением газообразных или нерастворимых в воде соединений. Последние можно идентифицировать по температуре плавления.
Оценка степени чистоты лекарственного препарата — один из важных этапов фармацевтического анализа. Все лекарственные препараты независимо от способа получения испытывают на чистоту. При этом устанавливают содержание примесей. Их можно разделить на две группы: примеси, оказывающие влияние на фармакологическое действие лекарственного препарата, и примеси, указывающие на степень очистки вещества. Последние не влияют на фармакологический эффект, но присутствие их в больших количествах снижает концентрацию и соответственно уменьшает активность препарата. Поэтому фармакопеи устанавливают определенные пределы этих примесей в лекарственных препаратах.
Определить максимальное содержание примесей в испытуемом препарате можно двумя путями (эталонным и безэталонным). Один из них основан на сравнении с эталонным раствором (стандартом). При этом в одинаковых условиях наблюдают окраску или помутнение, возникающие под действием какого-либо реактива. Второй путь — установление предела содержания примесей по отсутствию положительной реакции. При этом используют химические реакции, чувствительность которых ниже, чем предел обнаружения допустимых примесей.
Количественные методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ. Также в фармацевтическом анализе широко используют физико-химические методы, которые могут быть классифицированы на следующие группы: оптические методы; методы, основанные на поглощении излучения; методы, основанные на испускании излучения; методы, основанные на использовании магнитного поля; электрохимические методы; методы разделения; термические методы. [16]
4.Классификация лекарственных форм, изготавливаемых в аптечной организации и особенности их анализа.
Лекарственная форма — придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект. [7]
Для фармацевтического анализа важное значение имеет агрегатное состояние ЛФ. От него зависят отбор пробы и подготовка ее к выполнению анализа. ЛФ, изготовляемые в аптечной организации по агрегатному состоянию классифицируют на твердые (порошки); жидкие (истинные и коллоидные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, капли, линименты и др.); мягкие (мази, гели, кремы, суппозитории и др.).
Лекарственные формы могут содержать одно, два, три и более ЛВ. Поэтому различают одно-, двух-, трех-, четырех- и т.д. компонентные лекарственные смеси. Используют также термин «многокомпонентные лекарственные формы», если в них содержится несколько ЛВ.
При выполнении испытания подлинности ЛФ, содержащихся в однокомпонентных ЛФ, обычно используют те же химические реакции, что и для соответствующих субстанций. Сложность выполнения количественного анализа зависит от числа компонентов, входящих в состав ЛФ. Большинство применяемых в медицине жидких ЛФ содержит одно лекарственное вещество. Но и в таких растворах возможно образование продуктов взаимодействия между лекарственным веществом и растворителем, что нельзя не учитывать при выполнении анализа. Иногда жидкие ЛФ содержат, кроме ЛВ, различные стабилизаторы (сульфит, гидросульфит натрия), антибактериальные добавки (бензойная кислота), т. е. представляют собой растворы нескольких компонентов.
Многокомпонентная лекарственная форма – сложная динамическая система. Она состоит из препаратов, различающихся химическим строением. Разнообразие физических и химических свойств препаратов, с одной стороны, позволяет использовать многочисленные реакции для их идентификации. С другой стороны, взаимовлияние функциональных групп препаратов при анализе их в смесях (без разделения) бывает значительным вследствие побочных или индуцированных реакций. Порою, анализ затруднён и тем, что лекарственный препарат находится в малом количестве в смеси, в связи с чем невозможно применить общепринятые методы анализа. Поэтому при исследовании многокомпонентной смеси необходимо учитывать все химические и физические свойства всех входящих ингредиентов, а также вид и общую массу (объём) лекарственной формы. [6]
В этой связи различают два методологических
подхода к анализу ингредиентов многокомпонентных
лекарственных смесей: когда лекарственные
вещества, входящие в состав смеси, характеризуются
сходными физическими и химическими свойствами
(кислотно-основными, окислительно-
Анализ лекарственных смесей без разделения составляющих их ингредиентов является более предпочтительным, так как при этом сокращаются потери анализируемых веществ, уменьшаются число операций, время анализа и расход реагентов. В связи с тем, что номенклатура фармацевтических препаратов чрезвычайно многообразна и постоянно пополняется новыми лекарственными веществами, при разработке схемы анализа и ее практическом выполнении необходимо всесторонне учитывать особенности поведения каждого ингредиента данной прописи.
Для определения лекарственных веществ в смесях применяют наиболее чувствительные и специфические реакции. Тип реакций, применяемых для обнаружения веществ в смесях, зависит от природы анализируемого соединения (неорганическое, органическое, смешанной природы). Широко применяются реакции комплексообразования, в результате которых получаются окрашенные продукты. Для ряда соединений характерны реакции флуоресценции, окрашивания пламени и др. В экспресс-методе реакции подлинности выполняют на фильтровальной или газетной бумаге, предметном или часовом стеклах, на фарфоровой лодочке или в тигле, что позволяет работать с 1 - 2 каплями раствора или 0,002 - 0,02 г смеси. Некоторые реакции выполняют в пробирках или склянках. На фильтровальной бумаге проводят реакции, в результате которых образуются окрашенные соединения, а также реакции, не требующие применения концентрированных кислот или оснований.
В экспресс-анализе для количественного определения ингредиентов смесей применяются титриметрические и физико-химические методы. Из титриметрических, методов для указанных целей применяется большинство известных способов титрования. Из физико-химических методов в условиях аптеки наиболее часто используется рефрактометрия и реже фотоэлектроколориметрия.
Несмотря на большое разнообразие в химическом строении лекарственных веществ, многие соединения, имеющие одинаковые функциональные группы или элементы структуры, можно определить одними и теми же методами.
При количественном анализе нужно не только выбрать наиболее точный и удобный метод, исходя из индивидуальных свойств анализируемого вещества, но и учесть вид лекарственной формы, установить, позволят ли сопутствующие ингредиенты обеспечить необходимую точность, учесть реакцию среды, наличие электролитов, веществ, анализируемых аналогично и т.д. [8]
5. Анализ однокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пурина в условиях аптечной организации.
При выполнении испытания подлинности ЛФ, содержащихся в однокомпонентных ЛФ, обычно используют те же химические реакции, что и для соответствующих субстанций.
5.1. Установление подлинности и чистоты.
Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное определение ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.
5.1.1. Общие способы идентификации
1. Мурексидная проба. Общегрупповая реакция на пурины, основанная на окислительно-гибролитическом разложении веществ группы ксантина до производных пиримидина. Для проведения реакции препарат нагревают на водяной бане с окислителем(H2O2, Br2, HNO3) в кислой сореде. Затем добавляют раствор аммиака – появляется пурпурно-красное окрашивание.
2. Электрофильное замещение после щелочного гидролиза. При значении pH свыше 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой кислоты, которая разлагается до кофеидина и соответствующего карбоната.
В сернокислой среде кофеин может разлогаться до муравьиной кислоты. Теофиллидин, полученный в такой же реакции с теофиллином, может быть идентифицирован по образованию азокрасителя.
3. Реакция с реактивом Вагнера. При нагревании в 0,5-1,0 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора йода 0,1 моль/л, 1-2 капли разведенной хлористоводородной кислоты и наблюдают оранжево-красный или кирпично-красный осадок.
4. Реакция с танином. К навеске препарата прибавляют по каплям 0,1% раствор танина и наблюдают беловатый или желтоватый аморфный осадок, растворимый в избытке реактива.
5. Реакция с хлоридом ртути(II). Общая для кофеина, теобромина, теофиллина реакция с хлоридом ртути(II); образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолярном соотношении.
5.1.2 Частные способы идентификации
Кофеин:
ЛФ: порошки для приёма внутрь по 0,05 -0,1 г
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с раствором калия
йодида йодированным в
Кофеин-бензоат натрия:
ЛФ:
- Порошки для приёма внутрь по 0,05 – 0,2 г
- Раствор для инъекций 10%, 20%
1. Остаток бензойной кислоты
в кофеин-бензоате натрия
2. Препарат подкисляют уксусной
кислотой, если нужно, фильтруют, прибавляют
цинк-уранил-ацетат –
3. Препарат внесенный в пламя, окрашивает его в желтый цвет. [3]
Теобромин:
ЛФ: порошки для приёма внутрь по 0,25 – 0,5 г
1. Реакция его натриевой соли,
полученной при взаимодействии
щелочи с избытком теобромина
(используется фильтрат) с раствором
CоCl2 - появляется быстро исчезающее
интенсивное фиолетовое
2. Реакция натриевой соли
Теофиллин:
ЛФ: порошки для приёма внутрь по 0,1 - 0,2 г
1. Со щелочным раствором
2. С 2,6-дихлорхинонхлоримидом в
боратном буферном растворе
3. Реакция с CoCl2
4. Образование азокрасителя
- Контроль качества ликероводочных изделий
- Контроль качества материалов
- Контроль качества на жизненных этапах продукции
- Контроль качества наплавки
- Контроль качества обучения по информатике
- Контроль качества полуфабрикатов и готовых блюд. Отделочные полуфабрикаты и мучные блюда
- Контроль качества продовольственных товаров
- Контроль качества и дефекты каменной кладки
- Контроль качества и испытания продукции в процессе производства
- Контроль качества и количества товарных партий
- Контроль качества и количества товаров
- Контроль качества и количества товаров
- Контроль качества и культуры обслуживания
- Контроль качества лекарственных средств аптечного изготовления
