МИНИСТЕРСТВО  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  РФ  

СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ 

УНИВЕРСИТЕТ

  (СибГМУ) 
 
 
 

Кафедра фармацевтической технологии 
 
 
 
 

КОРРЕКЦИЯ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИХ  СВОЙСТВ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

(Курсовая работа) 
 
 
 
 
 
 
 

 Выполнила:

 студентка группы 3207

 _________Е.  О. Кривчер

 «    »___________2005 год.

 Руководитель:

 Зав. каф. Фармацевтической технологии

 _________ В. С. Чучалин

 «    »___________2005 год. 
 
 
 

2005

СОДЕРЖАНИЕ

       Из  истории применения корригирующих веществ

       Применение  корригирующих веществ в лекарствах известно с древних времен. Н.З. Умиков указывает, что задолго до нашей  эры некоторые твердые лекарственные  формы помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами. Цельсий 2000 лет тому назад располагал прописями, в которых при 2-3 действующих веществах содержалось до 15 корригирующих веществ. Само собой разумеется, что в то время корригирующие вещества вводились без учета специфики препаратов и их физико-химических свойств, но тем не менее на основе многолетнего практического опыта выбирались вещества, приятные на вкус и не вредные для организма.

       С развитием естествознания стало возможным обоснование введения того или иного корригирующего вещества с точки зрения физико-химических свойств и фармакологической целесообразности.

       Корригирующие вещества в руководствах и рецептурных  справочниках XVIII-XIX века представлены в большом ассортименте.

       Корригирующие вещества широко применялись в дореволюционной  России, о чем свидетельствует  анализ прописей Русского фармацевтического  мануала, составленного А.Г. Клинге и Фармакопее VI.

       Введение  за последние десятилетия в медицинскую  практику совершенно новых классов химических соединений усложнило применение корригирующих веществ, так как требовалась большая экспериментальная проверка совместимости этих веществ с лекарственными препаратами и их совместного действия на организм человека.

       Рецептурные справочники и руководства, изданные за эти годы особенно у нас в стране, почти не содержат в составе прописей корригирующих веществ. Однако медицинская практика настоятельно требует улучшения вкуса лекарств и за последние годы в России и за рубежом ведутся исследования в этом направлении.

       Совершенно  верно указывают Г.С. Леви, Б.С. Китовер, что лекарство может выступать  в роли “главного и универсального орудия врача” только тогда, когда будет уничтожено понятие о лекарстве как о синониме чего-то отвратительного, вызывающего психическую депрессию, и заменено положительными условными рефлексами с сопровождающими их секреторным выделением пищеварительных соков.

       Г. Томас указывает, что корригирующие вещества дают возможность значительно повысить физиологический эффект действующего начала благодаря отсутствию неприятных условных рефлексов, Приятный вкус, запах, красивый внешний вид лекарства вызывают положительные эмоции, благоприятно влияющие на психику больного человека, а через нее и на весь организм, особенно на психику ребенка.

       2 Особенности корригирования  детских лекарственных форм

       Наиболее  актуальна проблема коррекции органолептических  свойств лекарственных средств  в педиатрической практике. Принимая решение о выборе пути введения детям  лекарственного вещества и лекарственной формы нужно учитывать психологические, анатомимические, физиологические и обменные особенности детского организма. Около 70% общей рецептуры лекарств для детей составляют жидкие лекарственные формы. Такая популярность жидких лекарственных форм объясняется, помимо биофармацевтических аспектов ( равномерная и высокая скорость всасывания лекарственных веществ, удобство, простота, безболезненность применения), высокой точностью дозирования. Но в жидких лекарственных формах, как ни в одной другой  проявляются такие свойства препаратов, как вкус и запах, которые нередко служат причиной серьезных осложнений при фармакотерапии.

       Что же касается врачей-педиаторов, то, как  ни странно, очень небольшое количество при назначении лекарства детям задумываются о его вкусе. Ряд педиаторов негативно относится к корригентам и красителям, считая их в лучшем случае дополнительными аллергенами, и сомневаются в их безвредности. Причем врачи-практики часто не видят разницы между понятиями «краситель» и «корригент».

       3 Корригирующие вещества

       Что же собой представляют корригирующие  вещества? Какова их природа, на чем основано их практическое применение?

       Р.Ф. Коберт дает определение корригирующим  веществам как исправляющим вкус, запах и внешний вид лекарства.

       Ф. Ремингтон под корригированием  подразумевает смесь ощущений вкуса, осязания, обоняния, звука – всего, что в комбинации производит бесконечное  число градаций восприятия вещества.

       Корригенты  подразделяют на натуральные, полусинтетические  и синтетические.

       Наибольшее  применение в фармпроизводстве получили полусинтетические корригенты, являющиеся копиями натуральных продуктов. Полусинтетические корригенты стабильны, сохраняют свой запах, вкуспри длительном воздействии высоких температур и кислот и экономичны. Синтетические корригенты не имеют себе аналогов в природе. Парадоксально, но аналоги синтетических корригентов все же иногда обнаруживаются в натуральных продуктах уже после того, как они были синтезированы.

       Для лекарств применяются корригенты, перечень которых оговорен в специальных нормативных документах (у нас – в Государственной Фармакопее). Он включает около 30 продуктов. На каждый корригент МЗ РФ выдает удостоверение, в котором указывается фирма-изготовитель, название, количество корригента(в граммах), необходимое для обработки 100 кг лекарственного продукта. Корригенты маркируются каждой фирмой-производителем, чаще всего с помощью буквенного и цифрового кода. 

       Разрешение  на использование новых корригентов  выдает МЗ РФ на основании результатов  доклинических клинических испытаний. Все корригирующие вещества должны отвечать целому ряду требований: прежде всего они должны придавать лекарству приятный вкус, запах и внешний вид. В качестве корригирующих могут применяться лишь индифферентные или полезные по отношению к организму человека  вещества.

       4 Направления корригирования

       В процессе корригирования можно выделить следующие направления:

       - коррекция нежелательного запаха

       - исправление вкуса

       - придание лекарству привлекательного  внешнего вида

       Прежде  чем рассматривать непосредственно корригирование лекарств, следует остановиться на вопросах физиологии обоняния и вкуса как основных анализаторах, участвующих в общем комплексе восприятия ощущений и раздражений от принимаемого лекарства.

       И.П. Павлов говорил об анализаторе как об единой функциональной системе, состоящей из периферического проводникового и центрального отделов. Органы чувств, являясь периферической частью анализаторов, возникают и развиваются как органы адекватного отражения внешнего мира.

       Способность к возбуждению под влиянием внешних раздражений присуща в той или иной степени всем клеткам, но в процессе эволюции животного организма произошла специализация чувствительных клеток: под влиянием световой энергии возникает дифференцируется глаз, влияние волновых колебаний воздуха приводит к образованию органов слуха. И, наконец, под влиянием химических процессов появляется и специализируется орган обоняния и вкуса. И.П. Павлов два последних анализатора назвал химическими.

       В отличии от вкусового рецептора, возбуждающегося веществами, растворимыми в жидкости, обонятельный рецептор раздражается газообразными веществами. Для возникновения обонятельных ощущений необходимо, чтобы пахучие вещества вошли в соприкосновение с обонятельными рецепторами, т.е. проникли бы в верхний носовой ход. Пахучие вещества достигают обонятельной области двумя путями: при вдыхании воздуха через нос или при вдыхании его из полости рта через хоаны.

       Слизистая оболочка носа иннервируется не только волокнами обонятельных нервов но и но и волокнами, входящими в состав тройничных нервов. Раздражение последних вызывает ощущение прикосновения, боли, тепла, холода.

       Т.о., к чисто обонятельным могут присоединяться тактильные, болевые, температурные и вкусовые раздражения. Установлено, что такие “запаховые” вещества, как гвоздика, лаванда, анис, бензол, ксилол, раздражают исключительно обонятельные клетки. Камфора, пиридин, фенол, эфир, хлороформ и другие вещества, оказывающие действия не только на окончание обонятельного нерва, но и на тройничный нерв, являются веществами смешанного действия.

       Как правило, чисто обонятельные ощущения вызываются главным образом высокомолекулярными и сравнительно мало летучими соединениями.

       Пахучие вещества обладают рядом весьма сложных  химических и физических свойств. По данным Я. А. Винникова и Л. К. Титовой. А. И. Бронштейна, большинство пахучих веществ относится к органическим соединениям с молекулярным весом 17—300. Интенсивность запаха увеличивается по мере возрастания молекулярного веса. Для возбуждения обоняния обычно требуется большее количество мелких молекул пахучих веществ, чем молекул с большим весом.

       Достигнув известного максимума, пахучие свойства соединений уменьшаются.

       Интенсивность запахов ароматических соединений выше алифатических соединений.

       Полагают (Д. И. Найдус, А. И. Бронштейн), что запах  химических соединений определяется наличием в них осмофорных групп. К числу  таких групп относятся спиртовые  и фенольные радикалы, карбонильная группа альдегидов и кетонов, карбоксильная, эфирная, фенольно-эфирная группы, карбоэтоксильная, амидная, имидная, гидразиновая,  нитрильная,  изонитрильная,  нитрогруппа, диазоимидная,  ди-сульфидная, цианогруппа, арсенидная, какодиловая.

       Наличие в соединениях осмофорных групп  еще не определяет ни восприятия запаха, ни его характера. Запах обусловливается, очевидно, той структурой, в которую входят осмофоры. Эти структуры называются осмогенами, при этом считается, что запахом обладают соединения, в состав которых входят и осмогенные, и связанные с ними осмофорные группы, а характер запаха определяется и теми, и другими. Типичным осмогеном является бензольное ядро.

       Существенное  значение имеет изомерия; так, -метилгидрокоричный альдегид пахнет сиренью, а -метилгидрокоричный альдегид похож по запаху на фенилацетальдегид. Однако до настоящего времени вопрос зависимости между химической структурой веществ и их запахом нельзя считать разрешенным.

       Не  установлено, например, от чего зависит запах веществ, не имеющих осмофорных групп, или почему вещества, обладающие схожей структурой, пахнут неодинаково и, наоборот, соединения, обладающие сходным запахом, отличаются по своему строению. Основное физическое свойство пахучих веществ, обусловливающее их проникновение в полость носа, — это их летучесть. Существует определенное соответствие между давлением их паров и интенсивностью запахов.

       Структурные особенности пахучих молекул  находят свое отражение в спектре  поглощения ультрафиолетовых, инфракрасных лучей и в спектрах рассеянного  света. Во многих случаях вещества со сходной структурой обладают и сходным запахом. Установлено, что энергия молекул при пороговой концентрации (минимальном количестве вещества, необходимого для получения запаха) пахучих веществ колеблется в пределах величин порядка 10~4—10~3 эргов.

       Порог раздражения для различных веществ  отличен, например для мускуса — 0,001 мг/м3, для камфары — 50 мг/м3, для  кумарина— 10 мг/м3, для розового масла — 0,002 мг/м3.

       Запах зависит также и от концентрации вещества; так, ионон в малых концентрациях пахнет фиалками, в больших — малиной, в еще больших — смолой и травой.

       Чувствительность  обоняния к одному и тому же запаховому веществу может быть весьма различна. Она колеблется у одного и того же субъекта в широких пределах в зависимости от ряда факторов как внешних (влажность, температура, атмосферное давление), так и внутренних (изменения, происходящие в организме).

       Имеются данные (А. И. Бронштейн), что острота  обоняния повышается до 6-летнего возраста. Новорожденный ребенок уже с первых часов жизни реагирует на обонятельные и еще больше на вкусовые раздражения. Е. С. Кулаковская показала, что диффузные реакции могут быть обнаружены даже у недоношенных детей.

       Влияние лекарств на обоняние пока еще недостаточно изучено. Данные, полученные А. С. Мозжухиным, свидетельствуют, что прием фенамина и кофеина повышает чувствительность обоняния. Пирамидон неизменно повышал пороги чувствительности. Эфир, морфин, атропин оказывают отрицательное влияние на обоняние.

       Степень эмоционального возбуждения и различные заболевания существенно влияют на высоту обонятельного порога. Особенно резко выражены изменения обонятельной чувствительности, вызванные адаптацией, т. е. «привыканием» к запахам.

       При корригировании лекарств, представляет интерес вопрос о раздражении органа обоняния несколькими различными запахами. По данным Н. А. Савельева, если оба запаха обладают равной интенсивностью, то происходит чередование обонятельных ощущений; преобладает то один, то другой запах.

       Более типичным являются случаи, когда берутся запахи различные и по силе, и по характеру. При этом, как правило, происходит подавление одного запаха другим, а еще более часто — слияние запахов. Например, запахи анетола и скатола, цитрола и пинена приобретают в смеси совершенно новый характер. Кроме того, существует и взаимное ослабление запахов. Так, подобно закону интерференции света, пиридин и скатол в соотношении 0,42 : 1 компенсируют друг друга.

       В природе существует большое разнообразие запахов. Тем не менее единой и общепринятой классификации запахов не существует. Это обстоятельство объясняется отсутствием у людей абстрактного представления о запахах. Поэтому принято запахи обозначать названием тех веществ, которые обладают данным запахом, например запах розы, лука, камфары и т. д.

       Системой, предложенной Цваардемакером, все пахучие  вещества делятся на 9 классов: 1) эфирные (фруктовые запахи, эфиры); 2) ароматические (камфара, лимон); 3) бальзамические (запахи цветов, ванили); 4) амбро-мускатные (амбра, мускус); 5) чесночные запахи (ихтиол, хлор, бром); 6) пригорелые (крезол, гваякол, табачный дым); 7) каприловые (разлагающийся жир); 8) противные запахи (белены, клопов); 9) тошнотворные (индол, скатол). Классификация Цваарде-макера очень субъективна, в связи с чем она подвергалась и подвергается справедливой критике.

       Были  попытки создать классификацию  и на физических принципах.

       Что касается механизма воздействия  частиц пахучего вещества на обонятельные рецепторы, ведущего к многообразию обонятельных ощущений, то следует отметить, что до настоящего времени различными исследователями предложен целый ряд теорий обоняния, которые можно подразделить на физические и химические. Однако ни одна из этих теорий не является в достаточной мере обоснованной и не охватывает всего многообразия фактического материала.

       Основной  недостаток этих теорий состоит в  том, что анализ сосредоточен главным образом только на физиологической части анализатора. Процессы же, протекающие в его промежуточных и центральных частях, не учитываются.

       Вкус  — это сложный комплекс восприятий, сопутствующий акту приема вкусовых веществ и обусловленный химическими, физико-химическими свойствами вещества, условиями его приема и общим состоянием организма. Вкусовые ощущения образуются в результате раздражения рецепторов вкуса, носящих название «вкусовых почек» и состоящих из специализированных клеток, снабженных окончаниями нервов, по которым возникшее возбуждение передается в центральный аппарат головного мозга и воспринимается как вкусовое ощущение. Центр вкуса, согласно литературным данным, находится в области извилины морского коня, рядом с центрами обоняния. Как отмечалось выше, вкусовые вещества вызывают соответствующие раздражения только в том случае, если они растворены в жидкости. Вкусовые вещества могут действовать на вкусовые окончания как в виде неионизированных, так и ионизированных растворов.

       Одна  из первых классификаций вкусовых восприятий была дана в 1752 г. М. В. Ломоносовым.

       В настоящее время принято считать  основными вкусовыми восприятиями восприятие кислого, сладкого, горького и соленого. Остальные вкусовые восприятия представляют собой комбинации этих четырех восприятий, к которым применены невкусовые ощущения (тактильные, болевые, температурные), так как в полости рта имеется большое количество других чувствительных нервных окончаний.

       Ряд авторов показали, что вкусовые сосочки неодинаково реагируют на основные виды вкуса. Как правило, сладкое воспринимается лучше всего вкусовыми сосочками, расположенными на кончике языка, меньше — у основания; для горького максимальная чувствительность — у основания, минимальная — на кончике языка.

       Интересны опыты Охрваль (Ochrwall) с растворами хинина, сахара, соли и винной кислоты. Оказалось, что кончик языка более  чувствителен к сладкому, края — к кислому, а основание — к горькому. Соленый же вкус воспринимается одинаково всеми сосочками.

       Физико-химическая природа вкусовых веществ, вызывающих различные виды вкусовых восприятий, взаимосвязь между вкусом и химической структурой вкусовых веществ — все эти вопросы постоянно находились и находятся в центре внимания ученых. Однако анализ литературы (Г. Пинкасс, Д. И. Найдус, Л. А. Андреев, А. И. Бронштейн и др.) показывает, что вопрос этот до настоящего времени окончательно не разрешен.

       Некоторые авторы считают, что для проявления сладкого вкуса молекула должна иметь две группы: электроположительный алкил и электроотрицательный гидроксил, например в глицерине или электроположительную аминогруппу и электроотрицательную карбоксильную  группу   (гликокол).

       Ряд фактов указывает на то, что гидроксильная группа органических веществ является носителем сладкого вкуса (углеводы, глицерин, гликоли, эритрит, адонит, арабит, маннит, дульцит и т. д.). При связывании гидроксила сладкие вещества теряют свой вкус (нитроглицерин) или даже приобретают горький вкус (сахарат кальция). Однако строгой пропорциональности между количеством гидроксилов и степенью сладости не наблюдается. При введении карбоксильных групп или фенильного радикала сладкий вкус исчезает (лимонная кислота). Альдегидная группа ослабляет сладкий вкус вещества — глюкоза менее сладкая, чем сахароза.

       Сладкий вкус может быть связан с определенными  радикалами или элементами. Так, сладкий  вкус сахарина связан, по-видимому, с  серой, если же ее заменить на селен, то сладкий вкус исчезает.

       Имеет определенное значение изомерия. Так, - лактоза в 6 раз слаще - лактозы. Как правило, правовращающие вещества более сладки. Однако очень часто вещества, ничего общего не имеющие между собой в химическом отношении, обладают одинаковым вкусом, например глицерин, сахарин, резорцин, хлороформ, соли свинца и другие вещества имеют сладкий вкус.

       Более ясен вопрос о носителях кислого  и соленого вкуса.

       Кислый  вкус обуславливается наличием ионов  водорода, но интенсивность кислого вкуса не всегда пропорциональна рН среды (Е.С.Левицкая).

       Соленый вкус зависит от катиона и аниона (NaCI, KC1). Все вещества, обладающие соленым вкусом, являются электролитами.

       Пороги  ощущений вкуса для разных веществ колеблются в довольно широких пределах:

       порог раздражения хлоргидрата хинина — 0,00004—0,0001%

       » » стрихнина азотнокислого — 0,0008%

       » » сахарина —0,0005—0,001%

       » » хлорида натрия — 0,1—0,25%

       Порог раздражения у одного и того же субъекта может колебаться в зависимости от целого ряда внешних и внутренних факторов.

       Как уже указывалось, вкусовые вещества могут вызывать ощущение только в том случае, если они растворимы в жидкости, причем сила ощущения зависит не от абсолютного количества введенного в рот вещества, а от его концентрации. Некоторые растворы при известной концентрации имеют один вкус, а при увеличении концентрации их вкус меняется. Так, слабый раствор бромида натрия сладкий, более крепкий — соленый.

       Интенсивность вкуса зависит и от природы растворителя. Лучшим растворителем является вода, вещество, растворенное в парафине, теряет свой вкус. По данным ряда авторов, жесткая вода усиливает горький вкус. Повышение вязкости раствора уменьшает интенсивность вкуса.

       Влияние температуры раствора невелико, но отмечено, что слишком горячие и холодные вещества меняют свой вкус.

       По  данным 3. Г. Крашенниковой, некоторые  вещества, находясь в крови, изменяют вкусовые ощущения. Так, при подкожном впрыскивании морфина чувствуется горький и кислый вкус. Лица, страдающие диабетом, чувствуют сладкий вкус.

       Под действием некоторых растворов (кокаин, сок индийского растения гимнемы) ослабляется или даже на время утрачивается чувствительность вкусовых сосочков. Интенсивность вкуса зависит от физиологического и психического состояния человека. Н. В. Тимофеев, Н. К. Гусев отмечают обострение вкуса у голодных людей, после приема пищи вкус притупляется.

       Литературные  данные о восприятии вкусовых раздражений в зависимости от возраста людей противоречивы. Н. В. Тимофеев не нашел изменений остроты вкуса у детей от 7 до 14 лет. Новорожденный ребенок с первого часа жизни показывает резко отрицательную реакцию, например, на хинин. Е. С. Кулаковская отмечает, что при концентрации хинина 0,02% наступала сильная реакция у новорожденных, появлялись гримасы, некоторые из них кричали, а при более сильной концентрации наступала рвота. Характерно подавление одного вкуса другим. Горький порошок какао можно смешать с сахаром в такой пропорции, что горечь не будет ощущаться.

       Е. Г. Барышева показала, что( можно подобрать смеси, в которых взаимно маскируются вкусы соленый и кислый, кислый и сладкий. Так, кислые и сладкие вещества способны вызвать восприятие вкуса, свойственного многим сортам яблок или напиткам. Кислые и соленые вещества способны вызвать восприятие кисло-соленого вкуса (вкус огуречного рассола). Горькие и сладкие, горькие и соленые раздражители подавляют друг друга с трудом. Подобное изменение вкусовых восприятий называется вкусовой маскировкой. Возможность комплексного воздействия и взаимного "влияния "различных раздражителей должна лежать в основе корригирования лекарств.

       5 Оценка корригирующего  действия

       Корригирующие вещества требуют методики оценки их действия, но так как главным критерием  вкусовых и обонятельных раздражений  у человека являются его субъективные впечатления от возникающих ощущений, данный факт затрудняет создание эффективного метода. Отдельные исследователи применяли различные методики органолептической оценки корригирующих веществ, которые позволяют сравнивать их маскирующее действие. Однако ни один из методов не учитывает того, что органолептический анализ – это физиологический процесс, в котором четко разграничиваются физиологические импульсы и вызываемые ими ощущения.

       Субъективные  элементы могут быть устранены, если придерживаться ряда условий:

        - хорошее знание аналитических  особенностей органов чувств;

         - создание единой обстановки проведения дегустации;

        - применение определенной техники  дегустации, в зависимости от  лекарственной формы

        - точное определение терминов и выражений результатов оценки