Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Органическая химия и медицина

Содержание

Введение…………………………………………………………………………...3

Глава I. Теоретические основы органической химии…………………………5

1.1. Эволюция органической химии лекарственных веществ и стадии биологического изучения лекарственного вещества…………………………...5

1.2. Основы стратегии создания новых синтетических лекарственных веществ…………………………………………………………………………..11

Глава II. Органическая химия и медицина……………………………………17

2.1. Классификация лекарственных веществ…………………………………17

2.2. Характеристика лекарственных веществ………………………………….19

Заключение……………………………………………………………………….30

Список использованной литературы…………………………………………31

Введение

Химия с давних времен вторглась в жизнь человека и продолжает оказывать ему разностороннюю помощь и сейчас. Особенно важна органическая химия, рассматривающая органические соединения – предельные, непредельные циклические, ароматические и гетероциклические. Так, на основе непредельных соединений получают важные виды пластмасс, химические волокна, синтетические каучуки, соединения с небольшим молекулярным весом – этиловый спирт, уксусную кислоту, глицерин, ацетон и другие, многие из которых находят применение в медицине.

В наши дни химики синтезируют большое количество лекарственных препаратов. По данным международной статистики, химики должны синтезировать и подвергнуть тщательным испытаниям от 5 до 10 тысяч химических соединений, чтобы отобрать один лекарственный препарат, эффективный против той или иной болезни.

Еще М. В. Ломоносов говорил, что «медик без довольного познания химии совершенным быть не может». О значении химии для медицины он писал: «От одной химии уповать можно на исправление недостатков врачебной науки».

Лекарственные вещества известны с очень древних времен. Например, в Древней Руси мужской папоротник, мак и другие растения употреблялись как лекарства. И до сих пор в качестве лекарственных средств используются 25-30%

различных отваров, настоек и экстрактов растительных и животных организмов.

В последнее время биология, медицинская наука и практика все чаще

используют достижения современной химии. Огромное количество лекарственных соединений поставляют химики, и за последние годы в области химии лекарств достигнуты новые успехи. Медицина обогащается все большим количеством новых лекарственных препаратов, вводятся более совершенные методы их анализа, позволяющие достаточно точно определить качество (подлинность) лекарств, содержание в них допустимых и недопустимых примесей.

Таким образом, тему данной курсовой работы, можно отнести к числу актуальных.

Цель курсовой работы: изучить применение органической химии в медицине.

Из поставленной цели вытекает ряд задач:

1. Изучить эволюцию органической химии лекарственных веществ и стадии биологического изучения лекарственного вещества

2. Рассмотреть основы стратегии создания новых синтетических лекарственных веществ

3. Изучить классификацию лекарственных веществ;

4. Рассмотреть характеристика лекарственных веществ.

Объектом курсовой работы является органическая химия, предметом – использование органических соединений в медицине.

Глава I. Теоретические основы органической химии

1.1. Эволюция органической химии лекарственных веществ и стадии биологического изучения лекарственного вещества

В древнегреческих мифах говорится, что раньше люди не болели. Но за их грехи боги наказали людей многими болезнями, от которых смертные не знали избавления до тех пор, пока Прометей не открыл им силу лекарств.

Борьба с болезнями ведется человеком с давних пор. Первые лекарственные средства люди получали из природной аптеки: из растений (листьев, коры, плодов, корней, стеблей), животных и минералов. В течение тысячелетий в Индии и Китае с успехом применяют народные лечебные средства, приготовляемые из всевозможных природных источников (ныне это направление лечения называют, в отличие от официальной медицины, этно-медициной и этнофармакологией). Уже в древних текстах насчитывают более трех тысяч лекарственных растений, употребляемых с 2800 г. до новой эры. Одно из современных лекарств -эфедрин, введенный в медицину в 1920-х годах для остановки кровотечений и как противокашлевое средство, использовался в Китае в течение почти 5 тыс. лет в виде неочищенного растительного лекарства "ма хуанг". В работах Плиния имеется ссылка на лекарственное растение "эфедрон", которое использовали в древности для тех же лечебных целей. В Индии насчитывают 7500 лекарственных растений, которые применяются в народной медицине, и в частности Rauwolfia serpentina, содержащая анти-гипертензивный агент - алкалоид резерпин, ежегодный объем продажи которого только в США достигает ныне более четверти миллиарда долларов. Еще в старину в России составлялись «вертограды» - рукописные травники с описанием способов приготовления лекарств из растений «для лечбы занемогших». В этномедицине многих стран лекарства готовили из пчелиного прополиса, горного мумие, бобровой струи, ядов змей и скорпионов, мышиного помета, пантов пятнистого оленя и т.д. Вплоть до настоящего времени значение медикаментозных средств, получаемых в виде настоек, экстрактов и отваров (главным образом из растений), сохраняется на высоком уровне (в России подобные лекарственные средства составляют примерно 30% от общего числа лекарственных препаратов).

Родиной аптечного дела считается Багдад, первая аптека была открыта там в 754 г. до новой эры. В Европе аптечное дело организовано значительно позднее. Так, в Германии об аптеках упоминается в 13-м веке.[1]

Первые индивидуальные природные соединения, обладающие лечебным действием (так называемое "активное начало"), стали выделять из растений лишь в 19-м веке. Так, в 1803 г. был впервые выделен алкалоид морфин. Затем было установлено, что чай, кофе, какао и орехи кола содержат один и тот же алкалоид - кофеин. Синтетические вещества, обладающие фармакологическим действием, также появились в 19-м веке – параллельно с зарождением и началом развития органической химии. Анестетик серный эфир стал использоваться с 1846 г., антисептик фенол – с 1867 г., антипиретик аспирин – с 90-х годов 19-го века. В начале 20-го века было обнаружено антибактериальное действие у ряда синтетических катионных красителей, которые (например, аминоакридиниевая соль профлавин) с успехом применялись в период первой мировой войны для дезинфекции ран (как антисептики):

Открытие в 1932 г. антимикробных свойств у синтетического красителя 2',4'-диаминоазобензол-4-сульфамида («красный стрептоцид») впервые вызвало всеобщий интерес исследователей к искусственно получаемым в лабораториях синтетическим биологически активным веществам. И уже к концу 30-х годов были синтезированы первые целевые сульфамидные препараты («белый стрептоцид» и другие) с антимикробным действием, что положило начало фармацевтическому промышленному синтезу:

В период второй мировой войны были начаты работы по синтезу заменителей природного противомалярийного алкалоида хинина. В это же время открыт антибиотик пенициллин G. Послевоенные годы характеризуются бурным развитием органической и фармацевтической химии: были получены стероидные гормоны, синтетические антибиотики, средства для лечения заболеваний нервной и сердечно-сосудистой систем. За период с 1950 по 1960 г. было получено около 500 препаратов. Следующие 20 лет принесли еще 750 лекарственных веществ, а с 1980 по 1991 г. в клиническую практику было внедрено почти 500 новых лекарственных веществ. Ныне разрабатываются многие тысячи биологически активных веществ, из которых львиная доля (примерно по тысяче соединений в каждой группе) приходится на нейрологические, антиинфекционные, сердечнососудистые и противоопухолевые. На создание одного нового препарата общего назначения уходит в настоящее время около 10 лет и затрачивается от 100 до 500 млн долларов. По статистике для выявления такого препарата обычно приходится испытать около 10 тысяч веществ. В связи с последним фактором в 1990-е годы возникла комбинаторная химия, принципы которой позволяют за относительно короткий промежуток времени синтезировать огромное число производных базовой структуры (создать так называемые "библиотеки" веществ) и параллельно испытать их в направленных биотестах.[3]

К лекарственным веществам предъявляют многочисленные жесткие требования. Прежде всего лекарственное вещество должно обладать высокой активностью, избирательностью и продолжительностью лечебного действия. Оно должно быть нетоксичным и не должно вызывать нежелательных побочных эффектов. Кроме того, лекарственное вещество должно быть высокочистым и иметь высокую стабильность при хранении. Себестоимость его производства не должна быть слишком высокой. Наконец, оно должно быть доступным, а доходность при его реализации на фармацевтическом рынке - достаточно высокой. Все эти факторы определяют время жизни данного препарата среди применяемых в медицинской международной практике аналогично действующих лекарственных веществ.

Изучению токсических свойств потенциального лекарственного вещества уделяют в настоящее время самое серьезное внимание. Это в значительной мере удлиняет сроки от создания препарата в лаборатории до его массового производства и начала применения (до 7-10 лет). К необходимости резкого ужесточения требований по детальному исследованию побочных эффектов потенциальных лекарственных веществ пришли в конце 1960-х годов, когда обнаружилось, что использование снотворного под названием "талидомид" беременными женщинами стало приводить к рождению детей с уродливыми органами. Это лекарственное вещество сразу попало под запрет, а его дополнительное изучение показало, что талидомид применяли в виде рацемата, т.е. смеси двух оптически активных энантиомеров, из которых (+)-Р,-энантиомср обладает снотворным действием и нетоксичен, а его (-)-8-форма вызывает тератогенность (врожденные уродства):

Следует иметь в виду, что опасное побочное действие лекарственных веществ может проявляться не только от недоизучен-ности их свойств, но и при неправильном применении «обычных» лекарственных средств, их передозировке и самолечении.[5]

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит три стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На первой стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных (LD50, выражаемая в мг лекарственного вещества на кг живого веса). Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах (которые обычно в 20 и более раз должны быть ниже LD50). При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность (способность воспроизводить потомство) и иммунную систему, эмбриотоксичность (отравление плода), мутагенность (изменение наследственных функций), канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям, т.е. к установлению эффективности его лечебного действия и возможных побочных эффектов на больных людях в условиях клиники.

На второй стадии - фармакокинетической (фармакокинетика как часть науки фармакологии зародилась в 1960-х годах) - изучают судьбу лекарственного вещества в организме:" пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации (расщепление лекарственного вещества на метаболиты происходит в основном в печени), пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).[7]

Методы введения лекарственного вещества в организм разделяют на: 1) энтеральные (от греч. "энтерон" - желудочно-кишечный тракт, ЖКГ) - через нос (интраназально), через рот (перорально) или через прямую 12-перстную кишку; 2) парэнте-ральные (минуя ЖКТ) - подкожные, внутримышечные, внутривенные инъекции, всасывание лекарства через поверхность кожи.

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности 'взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита (например, фармакофорной группировки) его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей - водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных.

Совсем недавно возникла наука фармакогенетика - часть фармакологии, изучающая зависимость лечебных и токсических эффектов одного и того же лекарственного вещества не только от пола и возраста больных, но и от их генетических особенностей и, в частности, от их этнической принадлежности.[9]

1.2. Основы стратегии создания новых синтетических лекарственных веществ

Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют от 100 до 200 тысяч новых веществ. Многие из этих веществ проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности. Этот этап поиска лекарственного вещества называют скринингом (отсеиванием). Его принцип был впервые разработан при поиске противосифилитических средств среди органических соединений мышьяка. Скрининг проводят в биологических лабораториях на живых клетках, микроорганизмах или кусочках живых тканей (in vitro), на здоровых или специально зараженных животных (in vivo): на мышах, крысах, морских свинках, собаках, обезьянах. При этом из сотен веществ отбираются несколько наиболее активных препаратов, которые затем передаются на углубленные испытания. Если высокая активность вещества подтверждается, то его всесторонне изучают для определения токсичности и побочных эффектов, при отсутствии или незначительности которых проводятся клинические испытания на людях. После этого препарат начинают производить в промышленных масштабах и применять в лечебной практике.

Считается необходимым, чтобы все новые синтезируемые вещества были подвергнуты первичным испытаниям. Однако к настоящему времени синтезировано уже несколько миллионов веществ (правда, большая часть их существует только на бумаге, а не "в руках" синтетика), и следует указать, что видов биологической активности и болезней насчитывают многие тысячи. Очевидно, что возможность испытать все новые соединения на все нужные (полезные) виды активности пока остается малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение потенциала их биоактивности путем машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Биологу необязательно в этом случае иметь вещество в руках, а достаточно лишь ввести в компьютер сведения о его строении. По окончании машинного анализа оператор получает рекомендации о целесообразности или нецелесообразности испытаний данного вещества на тот или иной вид активности. Подобное машинное "сито" (скрининг) экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ. Однако выявление принципиально новых видов активности или новых видов фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя.

Для получения потенциально биологически активных веществ химики задолго до появления машинного анализа старались руководствоваться принципами целенаправленного синтеза, которые могли быть выработаны лишь при тщательном и глубоком изучении зависимости лекарственной активности от химического и стереохимического строения органического соединения. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных веществ опираются на следующие принципы.[2]

1. Принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот прием является интуитивным, умозрительным. С его помощью исходя из аналогии двух структур биоактивность известного вещества как бы переносят на новое соединение. Ожидают при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Типичным примером может служить модификация структуры пенициллинов и цефалоспоринов по указанным стрелками радикалам (R), что позволило получить многочисленные новые препараты с улучшенными антибиотическими свойствами. Другим ярким примером стала возможность химической модификации сульфаниламидов, которые кроме основного антибактериального действия имели побочный мочегонный эффект. В результате был создан новый класс сульфамидных диуретиков:

Указанный прием широко и с успехом используется и в настоящее время в синтезе многочисленных производных практически всех классов лекарственных веществ.

2. Принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют такой структурный элемент или фрагмент молекулы, который обеспечивает фармакологическую активность. Так, на основе азотистого иприта было получено семейство противораковых препаратов путем введения в различные вещества N, N-дихлордиэтиламииного или азиридинового фрагмента (например, сарколизин и др.).

3. Принцип молекулярного моделирования. Этот подход в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвиттерионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами. Этот метод был успешно использован в синтезе высокоэффективных анальгетиков - аналогов морфина, а также для получения ряда лекарственных веществ, действующих на центральную нервную систему подобно природному нейромедиатору γ-аминомасляной кислоте (фенигама и др.).

4. Стратегия пролекарств. Лекарственный препарат после введения в организм сразу же подвергается атаке ферментными системами, защищающими организм от чужеродных веществ (ксенобиотиков). Лекарственное вещество таким образом биоде-градируется с образованием различных производных, называемых метаболитами. В ряде случаев установлено, что не само введенное лекарственное вещество (его в этом случае называют пролекарством), а его метаболит оказывает лечебный эффект. Поэтому тщательное изучение метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов могут привести к созданию новых лекарственных веществ. На этой основе возникла идея заведомого синтеза пролекарства, которое само по себе не обладает лечебным действием, но имеет такие структурные группировки, которые позволяют ему легко преодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в больной орган. При попадании в биомишень это пролекарство метаболизируется и превращается в истинное лекарство. Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных веществ вводится в настоящее время в виде пролекарств.

Например, кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в организме в морфин. Азидотимидин (или AZT) - лекарство против СПИДа - вводится как пролекарство в виде фосфатидилпроизводного, фосфолипидная форма которого лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и накапливается там же, где обычно концентрируются и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Это лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичного для организма человека ази-дотимидина, действует, таким образом, только на зараженные иммунные клетки.[12]

Выводы по главе I

Глава II. Органическая химия и медицина

2.1. Классификация лекарственных веществ

Лекарственные вещества разделяют по двум классификациям: фармакологическая и химическая.

Первая классификация более удобна для медицинской практики. Согласно этой классификации, лекарственные вещества делятся на группы в зависимости от их действия на системы и органы. Например: 1. снотворные и успокаивающие (седативные); 2. сердечно – сосудистые; 3. анальгезирующие (болеутоляющие), жаропонижающие и противовоспалительные; 4. противомикробные (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.); 5. местно-анестезирующие; 6. антисептические; 7. диуретические; 8. гормоны; 9. витамины и др.

В основу химической классификации положено химическое строение и свойства веществ, причем в каждой химической группе могут быть вещества с различной физиологической активностью. По этой классификации лекарственные вещества подразделяются на неорганические и органические. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических веществ (оксиды, кислоты, основания, соли). Органические соединения делятся на производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического рядов.

Химическая классификация более удобна для химиков, работающих в области синтеза лекарственных веществ.

Лекарства бывают разные. Сколько болезней, столько и лекарств. Часто бывает и так, что одно и то же заболевание лечат многими лекарствами. Обычно лекарственные средства классифицируют по их основному лечебному действию. Одни лекарственные средства обладают противомикробным действием (например, сульфаниламидные препараты: например стрептоцид, норсульфазол, сельфален, фталазол, сульфадимезин и др.). С их помощью удается побороть инфекционные заболевания. Другие лекарства помогают снять боль, но не вызывают потери сознания (например, ацетилсалициловая кислота, или аспирин, прарцетамол, анальгин и др.). Существуют лекарства, которые воздействуют на сердце и кровеносные сосуды (нитроглицерин, анапрелинн, дибазол др.) Получены антигистаминные для лечения аллергических заболеваний, противоопухолевые для лечения злокачественных новообразований и даже психофармакологические препараты, влияющие на психическое состояние человека.

В большинстве своем лекарственные препараты редко бывают простыми веществами. Чаще это сложные по химическому строению органические вещества или их смеси. [4]

2.2. Характеристика лекарственных веществ

Местноанестезирующие средства. Большое практическое значение имеют синтетические анестезирующие (обезболивающие) вещества, полученные на основе упрощения структуры кокаина. К ним относятся анестезин, новокаин, дикаин. Кокаин – природный алкалоид, полученный из листьев растения кока, произрастающего в Южной Америке. Кокаин обладает анестезирующим свойством, но вызывает привыкание, что осложняет его использование. В молекуле кокаина анестизиоморфная группировка представляет собой метилалкиламино-пропиловый эфир бензойной кислоты. Позднее было установлено, что лучшим действием обладают эфиры парааминобензойной кислоты. К таким соединениям относятся анестезин и новокаин. Они менее токсичны по сравнению с кокаином и не вызывают побочных явлений. Новокаин в 10 раз менее активен, чем кокаин, но примерно в 10 раз и менее токсичен.

Главенствующее место в арсенале обезболивающих средств веками занимал морфин – основной действующий компонент опия. Он использовался еще в те времена, к которым относятся первые дошедшие до нас письменные источники.

Основные недостатки морфина – возникновение болезненного пристрастия к нему и угнетение дыхания. Хорошо известны производные морфина – кодеин и героин.

Снотворные средства. Вещества, вызывающие сон, относятся к разным классам, но наиболее известны производные барбитуровой кислоты (полагают, что ученый, получивший это соединение, назвал его по имени своей приятельницы Барбары).

Барбитуровая кислота образуется при взаимодействии мочевины с малоновой кислотой. Ее производные называются барбитуратами, например фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал) и др.

Все барбитураты угнетают нервную систему. Амитал обладает широким спектром успокоительного воздействия. У некоторых пациентов этот препарат снимает торможение, связанное с мучительными, глубоко спрятанными воспоминаниями. Некоторое время даже считалось, что его можно использовать как сыворотку правды.

Организм человека привыкает к барбитуратам при частом их употреблении как успокаивающих и снотворных средств, поэтому люди пользующиеся барбитуратами, обнаруживают, что им нужны все большие дозы. Самолечение этими препаратами может принести значительный вред здоровью. Трагические последствия может иметь сочетание барбитуратов с

алкоголем. Совместное их действие на нервную систему гораздо сильнее действия даже более высоких доз в отдельности.

В качестве успокаивающего и снотворного средства широко используется димедрол.

Он не является барбитуратом, а относится к простым эфирам. Димедрол – активный противогистаминный препарат. Он оказывает местноанестезирующее действие, однако в основном применяется при лечении аллергических заболеваний.[6]

Психотропные средства. Все психотропные вещества по их фармакологическому действию можно разделить на две группы:

1) Транквилизаторы – вещества, обладающие успокаивающими свойствами. В свою очередь транквилизаторы подразделяются на две подгруппы:

Органическая химия и медицина 📙 Курсовая → 🆔 158343