Особенности технологии изготовлений суспензии

        Государственное автономное образовательное учреждение

среднего профессионального образования Республики Башкортостан

                       Бирский медико-фармацевтический колледж

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

Особенности технологии изготовления суспензий

 

МДК 02.01. Технология изготовления лекарственных форм.

специальность 060301 Фармация

 

                                              Исполнитель: Костарева Елена Владимировна Студентка 3 курса, 311 фарм А группы

    Руководитель: преподаватель О.И.Миргалиева

  

                         Оценка выполнения и защиты курсовой работы ____________

                                                                       Подпись руководителя

00.00.0000 г

 

 

 

 

 

                                                   Бирск  2014

 

СОДЕРЖАНИЕ

1.Введение ……………………………………………………………………………3-4

2.Суспензии как лекарственная форма, характеристика…………………………..5-7

3.Технология производства суспензий……………………………………………...8

3.1Технология изготовления суспензий дисперсионным методом……………......9

3.1.1Технология суспензий гидрофильных веществ……………………………...10-11

3.1.2Технология суспензий гидрофобных веществ……………………………..12-13

3.2Технология изготовления суспензий конденсационным методом…………….14

3.2.1Замена растворителя…………………………………………………………15-16 

3.2.2Химическое взаимодействие лекарственных веществ………………………17

4.Дисперсные системы типа суспензии в различных лекарственных формах….18

5.Оценка качества суспензий……………………………………………………..

6.Технология суспензионных лекарственных форм……………………………

7.Выводы и предложения……………………………………………………………….

8.Заключение……………………………………………………………………............

9.Литература…………………………………………………………………………….

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Обеспеченность населения страны лекарственными средствам - одна из важнейших социальных задач. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные препараты составляют до 95%. В нашей стране количество и так же велико и имеет тенденцию к увеличению. Но лекарственные препараты, изготовленные в аптеках, в большей степени решают проблему индивидуального подхода при лечении конкретного больного с учетом анатомо-физиологических и возрастных особенностей организма. Весь опыт мировой медицины показывает, что индивидуализация лечения может быть успешно реализована только с помощью изготовления препаратов с несколькими вариантами дозировок в условиях рецептурно-производственных отделов аптеки.

Среди изготавливаемых аптекой лекарственных форм высока доля жидких лекарственных форм, в которых значительное место занимают суспензии. Такое широкое распространение суспензий перед другими лекарственными формами обусловлено рядом преимуществ

- удобство лекарственной формы  для пациентов, особенно для детей, которые не могут глотать таблетки  и капсулы;

- регулирование терапевтического  эффекта, т.е. увеличение по сравнению  с порошками и таблетками и пролонгирование действия по сравнению с растворами (по эффективности терапевтического действия и скорости наступления эффекта суспензии занимают промежуточное положение между растворами и порошками);

- создание депо лекарственных  средств, т.е. получение лекарственных препаратов пролонгированного действия;

менее интенсивный вкус суспензий, чем растворов. Кроме того, имеется возможность коррекции вкуса лекарств путем введением сиропов, ароматизаторов;

- возможность отпуска в виде  сухих полуфабрикатов (порошков или гранул) - так называемые «сухие» суспензии;

- возможность обволакивающего  действия для ряда лекарственных  средств.

- лекарственные средства в суспензиях  более стабильны, чем в растворе. Это особенно важно при изготовлении  лекарственных форм с антибиотиками;

Но существуют и недостатки данной лекарственной формы, которые связаны с ее гетерогенностью

- нестабильность (седиментационная, агрегационная, гидролитическая и  микробиологическая);

- относительная сложность изготовления, т.е. обязательное соблюдение некоторых приемов;

- необходимость пациенту перед  применением интенсивно перемешивать  суспензии для восстановления  однородного состояния;

- непродолжительный срок годности;

Таким образом, совершенствование технологии суспензий, расширение номенклатуры данной лекарственной формы является актуальным и перспективным.

               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                  Суспензии как лекарственная форма, характеристика

 

Суспензии является официальной лекарственной формой. Согласно ГФ XI, суспензии – это жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Различают суспензии для внутреннего, наружного и парентерального применения. Суспензии для парентерального применения вводят только внутримышечно.

Суспензии относят к микрогетерогенным системам. В зависимости от состава и способа приготовления различают грубые суспензии, имеющие величину частиц дисперсной фазы от 0,1 до 50, иногда до 100 мкм и тонкие суспензии, имеющие размер частиц от 0,1 до 1 мкм.  Частицы видимы в оптический микроскоп, могут быть различимы невооруженным глазом, задерживаются на бумажных фильтрах, практически не участвуют в броуновском движении и диффузии. .

Характерным свойством суспензий является их оптическая неоднородность, выражающая в большей или меньшей степени мутности. Мутность является неотъемлемым внешним признаком суспензий из-за наличия в ней нерастворимых частиц, непроницаемых для света. Степень мутности суспензий может быть различной и определяется концентрацией взвешенной фазы и степенью ее дисперсности. Для технологии это свойство важно с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственной формы

Как микрогетерогенные системы суспензии характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью. Кинетическая неустойчивость выражается в неспособности системы противостоять оседанию частиц и сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии. Под агрегативной неустойчивостью понимают слипание частиц суспензии под действием молекулярных сил, при этом образуются агрегаты.

Вследствие неустойчивости суспензий, нарушается точность дозирования, поэтому в суспензиях для внутреннего применения запрещается изготовление лекарственных препаратов, содержащих ядовитые вещества, при изготовлении суспензий, содержащих сильнодействующие вещества, масса этого вещества не должна превышать высшую разовую дозу.

При изготовлении лекарственной формы, провизору-технологу следует предвидеть образование суспензии. Лекарственная форма «суспензия» будет получена в следующих случаях :

1) при нерастворимости  лекарственного вещества в дисперсионной  среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы и др.);

2) при превышении предела  растворимости лекарственного вещества  в данной дисперсионной среде (например, для натрия гидрокарбоната  в концентрации более 8%, для борной  кислоты – более 4%);

3) в результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (например, папаверина гидрохлорид выпадает в осадок при содержании в растворе избытков иона хлора);

4) в результате высаливающего, коагулирующего действия сильных электролитов (например, кальция хлорида на экстрактивные вещества настоек, настоев, экстрактов);

5) вследствие химического  взаимодействия лекарственных веществ;

6) в результате ухудшения  условий растворения при смешивании  двух или нескольких растворителей, отличающихся растворяющей способностью (например, при добавлении к водному раствору спирта камфорного, настоек, экстрактов и других жидкостей, содержащих этанол и т.п.).

Технология суспензий должна включать особые технологические приемы, которые обеспечивают получение данной лекарственной формы с тонко диспергированными частицами. При изготовлении суспензии не фильтруют.

Оценку качества суспензий проводят согласно ГФ XI, при этом проверяют:

- однородность частиц  дисперсной фазы (определяют при  микроскопировании, не должно быть неоднородных крупных частиц; размер частиц должен соответствовать значению, приведенному в частных статьях);

- время отстаивания (по величине отстоянного слоя  при хранении судят об устойчивости  суспензий, чем меньше высота  отстоянного слоя, тем устойчивость больше);

Суспензии отпускают во флаконах из бесцветного стекла, за исключением суспензий светочувствительных препаратов, чтобы визуально контролировать однородность.

 Флаконы снабжают этикеткой  «Внутреннее» или «Наружное», дополнительные этикетки «Перед употреблением взбалтывать» и «Хранить в прохладном месте» (для нестерильных водных суспензий).  Срок хранения водных суспензий, изготовленных в аптеке не более трех суток, если нет других указаний в нормативных документах.

               

 

                                 Технология производства суспензий

Общие вопросы технологии суспензий регламентирует статья «Суспензии», включенная в ГФ XI вып.2 и приказ МЗ РФ №308 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Согласно приказу МЗ РФ №308 от 21.10.97, водные и водно-спиртовые суспензии с содержанием твердых веществ менее 3% изготавливают массо-объемным способом. Суспензии с содержанием нерастворимых твердых веществ 3% и более изготавливают по массе, при этом концентрированные растворы водорастворимых лекарственных при изготовлении суспензий не используют.

          В фармацевтической технологии используют два метода изготовления суспензий: дисперсионный и конденсационный. Чаще всего суспензии готовят дисперсионным методом, который основан на измельчении частиц лекарственного вещества. При конденсационном методе суспензии образуются в результате укрупнения исходных частиц растворенного вещества до частиц, образующих суспензию.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Технология изготовления суспензий дисперсионным методом

        Дисперсионным методом изготавливают суспензии в том случае, если в прописи рецепта выписаны лекарственные вещества практически не растворимые в данной дисперсионной среде или с превышением предела растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной энергии образовавшихся частиц.  Общий принцип дисперсионного метода заключается в том, что грубодисперсные частицы твердой фазы измельчаются до нужных размеров. Это достигается путем постепенного уменьшения размера частиц дисперсионной фазы в присутствии дисперсионной среды, реже простым смешиванием дисперсной фазы и среды (в случае изготовления суспензии из полуфабрикатов). При этом технологические приемы при изготовлении суспензий определяются физико-химическими свойствами лекарственных веществ, которые классифицируются следующим образом.

1. Гидрофильные вещества, поверхность частиц которых хорошо  смачивается водой: висмута нитрат  основной, цинка оксид, магния оксид, крахмал, тальк, глина белая, алюминия гидроксид, магния карбонат основной, кальция карбонат и другие.

2. Гидрофобные вещества, поверхность частиц которых плохо  смачивается или не смачивается  водой:

2.1. Вещества, обладающие  нерезко выраженными гидрофобными  свойствами: терпингидрат, фенилсалицилат, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин и другие.

2.2. Вещества, обладающие  резко выраженными гидрофобными  свойствами: камфара, ментол, тимол, сера  и другие.

 

 

Технология суспензий гидрофильных веществ

Изготовление суспензий из гидрофильных веществ, как правило, не требует введения стабилизатора.  Агрегативную и седиментационную устойчивость обеспечивают соответствующими технологическими приемами.

Изначально лекарственные вещества измельчают в ступках, кофемолках, электромельницах, в том случае, если в состав прописи входит несколько нерастворимых веществ, то их измельчают по правилам изготовления порошков.

Изготовление суспензий должно обязательно проходить стадию образования первичной пульпы (концентрата эмульсии), когда твердая фаза измельчается в присутствии оптимального количества жидкой фазы (воды очищенной, растворов лекарственных средств или вязкой жидкости). Наивысшая степень дисперсности достигается при оптимальном соотношении дисперсной фазы и дисперсионной среды, так называемом, правилом Б.В. Дерягина. На 1,0 г измельчаемой твердой фазы необходимо добавить 0,4 – 0,6 мл смачивающей жидкости.[3] Введение жидкости способствует более тонкому измельчению в среде жидкости за счет расклинивающего действия сил поверхностного натяжения.

После изготовления вязкой и густой пульпы, ее разбавляют в 2-3 приема водой очищенной или раствором лекарственных веществ.

В случаях, если дисперсионная среда преобладает над дисперсионной фазой в 15-30 раз (т.е. содержание твердой фазы не более 3%), то используют разновидность метода диспергирования – прием взмучивания, который заключается в следующем: полученную тончайшую пульпу разбавляют небольшим количеством (5-10-ти кратным) дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое (2-3 минуты). При этом полученная полидисперсная система быстро разделяется на 2 слоя: грубо- и мелкодисперсный. Грубые, недостаточно диспергированные частицы быстро выделяются в осадок, в то время как тонкие частицы остаются во взвешенном состоянии. Тонкую суспензию сливают с осадка. Эту операцию повторяют до тех пор, пока вся дисперсная фаза не перейдет в тонкую суспензию. При правильном изготовлении весь осадок должен перейти во взвешенное состояние после добавления последней порции жидкости, указанной в рецепте.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                    Технология суспензий гидрофобных веществ

Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение стабилизатора. В качестве стабилизаторов в суспензиях гидрофобных веществ применяют природные и синтетические ПАВ: желатозу, камеди, растительные слизи, природные полисахаридные комплексы, метилцеллюлозу, твины, бентониты и т.д. Выбор стабилизатора и его количество обусловлено свойствами стабилизируемого вещества, степенью его гидрофобности.

При изготовлении суспензий, содержащих трудноизмельчаемые гидрофобные вещества, для измельчения твердых лекарственных средств (камфора, ментол и т.д.) используют 95% спирт этиловый.

Для изготовления пульпы жидкую фазу берут в количестве ½ от массы выписанного гидрофобного вещества и стабилизатора. Затем пульпу в 3-4 приема разбавляют дисперсионной средой и переносят во флакон для отпуска.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, т.к. они уменьшают фармакологическую активность серы. В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют мыло медицинское в количестве 0,1 – 0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, т.к. оно открывает поры, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Однако введение этого стабилизатора возможно, если он выписан в рецепте врачом.

Если в составе суспензии серы прописаны спирт и (или) глицерин, то суспензия получается достаточно устойчивой без дополнительного введения стабилизатора, т.к. спирт и глицерин гидрофилизируют поверхность частиц серы, глицерин повышает вязкость дисперсионной среды. Суспензии с серой не рекомендуется сильно взбалтывать, т.к. сера, находясь в водной среде, интенсивно адсорбируясь пузырьками воздуха, появляющимися при встряхивании суспензии, и вместе с ними всплывает на поверхность, образуя обильную пену (флотация).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Технология изготовления суспензий конденсационным методом

При изготовлении суспензий методами конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя), вследствие химических реакций, приводящих к образованию малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотношением скоростей – образования центров кристаллизации и роста кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно так же регулировать с помощью добавления ПАВ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                               Замена растворителя

По методу замены растворителя получают более тонкие суспензии, чем при механическом диспергировании. Конденсационным способом могут быть получены при замене растворителя – добавление к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и других). Внешне они представляют собой опалесцирующие жидкости (размер частиц 0,1 – 1 мкм), в связи с чем, за данной группой микстур закрепилось название мутных (Mixturae turbidae).

Чаще мутные микстуры получаются при добавлении к водным растворам настоек, жидких экстрактов и некоторых других галеновых препаратов. В результате происходящего при этом значительного понижения концентрации спирта наблюдается выпадение из экстрактов или настоек веществ, растворимых в крепком спирте, но не растворимых в слабом спирте (концентрация менее 20%) и воде. К числу трудно растворимых или не растворимых в воде экстрактивных веществ, характерных для многих настоек и жидких экстрактов, относятся эфирные масла, смолы, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и т.п. В зависимости от условий замены одного растворителя другим (спирта водой), количества и свойств водонерастворимых веществ их выделение происходит различно и приводит к образованию систем с различной степенью дисперсности: золей, мутей, суспензий.

Во избежание получение грубодисперсных систем нужно взять за правило прибавлять к водным микстурам спиртовые препараты после возможного разведения водного раствора, т.е. под самый конец изготовления микстуры, в порядке увеличения концентрации спирта.

Во всех случаях, когда в микстуру, содержащую спиртовые экстракционные препараты, входят сиропы, слизи или содержащие слизь препараты, которые могут стабилизировать гидрофобную суспензию, целесообразно использовать эти ингредиенты для предварительного смешения с ними спиртовых препаратов.

При разбавлении спиртов (камфорного, салицилового) для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов. Это достигается при добавлении к большему объему меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью, а при содержании в ней этанола – по мере увеличения его концентрации. Образуется сразу много точечных центров кристаллизации, процесс идет быстро.

Как показывает практика, осадки при смене растворителя образуются в этанольных растворах:  камфоры 2% или 10% растворах при снижении крепости этанола до 26% или 47% соответственно;   анестезина 5% при снижении концентрации этанола до 39%;   кислоты салициловой 3% при снижении концентрации этанола до 22%;       ментола 1 или 2% при снижении концентрации до 31% и 41% соответственно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Химическое взаимодействие лекарственных веществ

Для получения тонких суспензий могут быть использованы химические реакции (химическая конденсация). С целью получения возможно более тонкой суспензии необходимо, чтобы исходные вещества находились в состоянии сильно разбавленных растворов или тонких дисперсий.

Суспензии образуются в результате химической реакции при смешивании двух веществ, порознь хорошо растворимых в дисперсионной среде, но при совместном присутствии образующие осадки. Суспензии, получаемым этим методом, встречаются крайне редко.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дисперсные системы типа суспензии в различных лекарственных формах

               Дисперсионные системы типа суспензии  могут входить в такие лекарственные  формы, как мази и суппозитории. В мазях можно выделить следующие  группы, при изготовлении которых, возможно введение лекарственных  веществ в виде суспензии: собственно мази, пасты и линименты.