Контрольная работа по "Медицине". 14

Оглавление

1.Особенности  системных и местных иммунных  реакций при беременности

   а) механизмы становления толерантности матери к плоду 

   б) Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности 

2. Значение иммунологических  факторов в развитии бесплодия.

   а) вторичный  иммунодефицит у женщины как  один из факторов риска   бездетности в семье  

   б) местный  иммунный конфликт,обусловленный  антигаметным иммунитетом .

   в) антиспермальные антитела и их функциональные особенности.

   г) Иммунодиагностика.

   д) аутоиммунитет  к женским половым клеткам 

3.Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических  особенностей при бесплодии в браке.

  а) механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX

4.Методы лечения  бесплодия в браке при повышенной  гистосовместимости супругов по  HLA

5.Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов.

   а) конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом

   б) тромбоцитопения новорожденных 
 
 
 
 

1.ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 

Основная  особенность беременности заключается  в том, что плод по отношению к  матери является генетически наполовину чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторженияна всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод). 

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна  и формируется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происходит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций. Для лучшего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эволюцию в процессе беременности.

Само  оплодотворение имеет под собой  иммунную природу. Впервые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция антиген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время известно, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами, наделен антигеном МА-1, который открывается при капацитации на внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы сперматозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйцеклетку происходит в области прозрачной зоны. На яйцеклетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворению. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять ("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию. 

   а) механизмы становления толерантности  матери к плоду

Естественная  толерантность женщины к сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) трансплантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессорными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной активностью).

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5—6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.

Однако  доказано, что в норме женщина  в процессе интимной жизни всегда сенсибилизируется молекулами HLA-гаплотипа партнера вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также благодаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.

Решающее  значение в изосенсибилизации партнерши  антигенным материалом мужчины придается  растворенному в эякуляте трофобласт-лимфоцитперекрестному  антигену — TLX. До настоящего времени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сходны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антигена трофобласта (Трф) человека.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты  и дальнейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиком в  крови и биологических субстратах половых гормонов — эстрогенов и  гестагенов. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты (CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся трофобласту.

Активные  процессы, направленные на локальную  иммуносупрессию, осуществляются в  течение всей беременности (до последних  недель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, продуцируемый локально в плаценте фактор TGF6eTa оказывает мощный иммуносупрессивный эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализаторов выкидыша.

Как видно, в организме здоровой женщины  существует генетически запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий снижение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантированной бластоцисте и эмбриону.

Иммунологическое  равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она выполняет несколько функций.

1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуцируемого плодом альфафетопротеина — белка с мощной иммуносуп-рессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоцитов и эритроцитов плода.

2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это сорбция анти-НЬА-антител, направленных к отцовскому HLA-гапло-типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы комплемента.

3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод. Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цитокинов, следует отметить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический бета1-гликопротеин. ПГЕ2 начинает продуцироваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуносупрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хорионическим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кислородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторного  звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьшения иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к концу I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель. Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направлен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа, а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на системный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лимфоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из факторов риска патологии беременности.

Фетоплацентарный  комплекс также продуцирует стероиды и плацентарный лактоген, которые содействуют максимальному повышению числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.

Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доминанты в сроке 8—32 недель беременности. Отмена супрессивного влияния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением хелперного эффекта перед родами.

Вышеизложенное  свидетельствует о важнейшей  роли гормональных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Существует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в этом процессе.

Первый  механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации отцовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсиби-лизации не выяснена.

В настоящее  время принято считать, что на клетках трофобласта не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери. Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у 80% повторно беременных женщин. В определенной мере они формируются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не оказывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому система комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-НЬА-антител не реализуется.

Второй  механизм защиты обусловлен характерной особенностью трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках молекул "неклассического" HLA-G локуса. Эти молекулы не представлены на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локу-сом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы естественных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро-фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах.

Третий  механизм защиты иммунного характера обусловлен синтезом у беременной IgG-антител против специфического антигена тро-фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания антигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и роста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgGI и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны матери. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотношениях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лим-фоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного различия по HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет достаточной и блокирующий механизм за счет IgGI не будет эффективным. Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносуп-рессии при нормальной беременности. 

   б) Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности

1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов-супрессоров.

2. Антиген TLX, сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии.

3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I, препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.

4. Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:

а) созреванию Т-супрессоров;

б) подавлению функции ЕК-клеток.

5. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов пла-центации.

6. Супрессия функции макрофагов.

7. Барьерная функция плаценты.

8. Роль плаценты как сорбента анти-НЬА-антител.

9. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной иммуносупрессии за счет:

а) хорионического гонадотропина;

б) плацентарного лактогена;

в) трофобластического бета-1-гликопротеина;

г) прогестерониндуцированного фактора, который:

— подавляет функцию ЕК-клеток;

— подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);

— усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;

— повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора роста бета (TGFbeta); ПГЕ2.

10. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом.

11. Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной продукции:

а) интерлейкина 4;

б) интерлейкина 10.

в) нецитотоксического Ig Gl.

12. Снижение  функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся  уменьшением продукции:

а) интерлейкина 2;

б) гамма-интерферона;

в) альфа-ОНФ;

г) цитотоксических Ig G2a.

Из числа  перечисленных факторов, способствующих развитию им-муносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить следующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери:

1. Отсутствие  на клетках трофобласта классических  антигенов системы HLA класса I и II;

2. Сдвиг  функционального баланса Т-хелперов  в сторону клеток 2-го типа;

3. Иммунорегуляторная  роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрессивный фон в организме матери.

Срыв  толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду возникает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, активирующих реакции местного и системного иммунитета с участием Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. Чаще всего эти процессы протекают параллельно.

Активация Т-хелперов 1-го типа приводит к продукции  провоспа-лительных цитокинов и  нарушению эндокринно-иммунных взаимосвязей in situ в системе мать — плод. Известно, что Т-хелперы 1-го типа, активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2, оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хелперы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих IgGI. Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных процессах с активацией Т-хелперов 1-го типа препятствует становлению одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих плод от иммунной системы матери. 

2. ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ  ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ      БЕСПЛОДИЯ 

   Повышенная степень  гистосовместимости между супругами

Антиспермальный иммунный конфликт

Вторичный иммунодефицит  у жены

Иммунологические  факторы бесплодия  в браке

Бесплодие в браке — важная медико-социальная проблема.

В настоящее  время каждая десятая супружеская  пара является бездетной. Брак считается бесплодным, если супруги живут половой жизнью без применения контрацептивов в течение двух лет и не наступает беременность.

До недавнего  времени для всех культур прошлого было характерно убеждение, что в бесплодии в браке виновна женщина. Сейчас установлено, что фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины. Чаще всего причиной бездетности семейной пары являются перенесенные супругами воспалительные заболевания половых органов. Известно, что 75% бесплодия в браке обусловлено хроническими воспалительными процессами в органах репродукции, вызванными простейшими (трихомонадами), бактериальной микрофлорой (стрептококки, стафилококки, кишечная палочка), хламидиями, гарднереллами, а также недостаточно эффективным лечением при венерических заболеваниях (гонорея и другие специфические инфекции).

В самое  последнее время было установлено, что при наличии у супругов хронических воспалительных заболеваний репродуктивных органов в патогенезе бесплодия существенную роль играют иммунные реакции системного и местного характера. Их нарушение обусловлено поломкой эндокринно-иммунных механизмов, что в результате приводит к развитию вторичного иммунодефицита (ВИД), усугубляющего бесплодие. Возникает порочный круг: воспаление — нарушение эндокринно-иммунных взаимодействий — вторичный иммунодефицит.

Однако  в некоторых семьях бесплодие  не связано с воспалительными заболеваниями половых органов супругов. В таких случаях инфертильность в браке обычно рассматривается как бесплодие неясного генеза. В последние годы выяснено, что в этих случаях причиной бездетности может быть ВИД у жены как следствие (либо причина) какой-либо патологии, не связанной с репродуктивной системой.

Ранее считалось, что бесплодие, обусловленное  иммунологическими причинами, составляет всего 5% от всех случаев бездетности в семье. Как правило, его связывали с антиспермальным иммунитетом — местным конфликтом, обусловленным антителами к сперматозоидам. При этом антителам к яйцеклетке, в частности, к ее прозрачной зоне, внимания практически не уделяли. В последние десятилетия также было установлено, что в редких случаях инфертильность связана с повышенной степенью гистосовместимости супругов по антигенам системы HLA. Такая форма бездетности в семье рассматривается как относительное бесплодие.

Таким образом, на данном этапе развития иммунологии  считают, что бесплодие в браке  может быть обусловлено следующими иммунологическими факторами: 1) вторичным иммунодефицитом у жены; 2) антиспермальным (и, вообще, антигаметным) иммунным конфликтом; 3) повышенной степенью гистосовместимости между супругами.

  а) вторичный иммунодефицит у женщины как один из факторов риска  бездетности в семье

Вторичный иммунодефицит может быть причиной бесплодия II, которое проявляется  привычным невынашиванием плода (выкидыши в 1-м триместре беременности) либо бесплодия I — отсутствия зачатия. Для выявления ВИД у женщины как единственной причины бесплодия в браке необходимо провести обследование обоих супругов, чтобы исключить воспалительные процессы в органах репродуктивной системы. Обычно клинический иммунолог ориентируется на предоставленное супругами заключение от андролога (уролога, сексопатолога) и акушера — гинеколога.

В случае отсутствия воспалительных заболеваний  половой сферы проводится иммунологическое обследование супругов, которое включает: 

иммунологическое  обследование супругов

Определение группы крови и резус-фактора;

Определение иммунограммы у женщины. Если женщина дето¬родного возраста, определять иммунограмму рекомендуется  либо в середине первой фазы менструального цикла, либо не менее чем за 4— 5 дней до начала очередной менструации;

Определение антиспермальных антител; 

Типирование по антигенам системы  HLA.

В процессе сбора анамнеза и анализа результатов  исследований клинический иммунолог  еще до результатов иммунограммы может составить довольно четкое представление о том, есть ли у  бесплодной женщины вторичный иммунодефицит  в результате воспалительного процесса, не связанного с детородными органами

Результаты  иммунограммы наряду с данными анамнеза (наличие клинических признаков  иммунодефицита, жалобы, обусловленные  синдромом повышенной утомляемости, хроническая стрессовая ситуация) позволяют окончательно решить, можно ли данной женщине, страдающей привычным невынашиванием плода (в равной мере — отсутствием зачатия), поставить диагноз вторичного иммунодефицита.

Основные  изменения в иммунограмме в таких  случаях характерны для хронической  рецидивирующей инфекции и сводятся к следующему: 1) существенному снижению числа Т-хелперов (до 400 в 1 мл); 2) значительному уменьшению иммунорегуляторного индекса (1,5 и менее); 3) достоверному повышению (иногда — снижению) количества В-лимфоцитов.

В таких  случаях изменениям в иммунограмме, как правило, сопутствует дисфункция яичников с изменением соотношения эстрогены/гестагены вследствие нарушения эндокринно-иммунных взаимосвязей.

Вторичный иммунодефицит как причина женского бесплодия может сопровождать воспалительные заболевания целого ряда органов и систем (бронхов и легких, желудка и кишок, нервной системы, опорно-двигательного аппарата), а также протекать на фоне различных синдромов, например, вегетососудистой дистонии, синдрома повышенной утомляемости, эндокринопатии и т. д. Выраженная иммунная недостаточность, как правило, сопровождает также хроническую интоксикацию, невротические состояния, нарушения обмена веществ. При ВИД на фоне обострения воспалительных процессов, в частности вирусной этиологии, в связи с дисбалансом в звене иммунорегулятор-ных клеток возможна активация провоспалительных цитокинов, в том числе интерферонов, что способствует активации клеточного иммунитета с индукцией Т-киллеров и цитотоксических антител, способных повредить плод на ранних этапах развития. Указанные механизмы могут иметь место при бесплодии II — привычных спонтанных абортах.

Бесплодие в связи с ВИД может быть также результатом недостаточной изосенсибилизации женщины к антигену TLX из-за неполноценности механизма иммунологического распознавания вследствие снижения экспрессии молекул HLA II класса и других рецепторов. Причиной может быть снижение экспрессии рецептора на яйцеклетке к антигену МА-1, представленному на сперматозоиде. Известно, что рецептор к МА-1 очень чувствителен к разного рода воздействиям (стрессу, токсическим веществам, и, вероятно, к медиаторам с супрес-сорной активностью при ВИД). Вышеприведенные механизмы могут быть характерны для бесплодия I — отсутствия зачатия.

Коррекция ВИД приводит к восстановлению взаиморегулирующих механизмов между эндокринной и  иммунной системой, вследствие чего уменьшается  число так называемых "яичниковых" выкидышей в ранние сроки беременности (в первые 12 недель).

С целью  иммунокоррекции проводится энтеросорбция.

Применяются также иммуномодуляторы растительного  происхождения (адаптогены), особенно препараты корня солодки, неспецифические иммуностимуляторы и синтетические иммуномодуляторы. При хронических вирусных инфекциях показаны препараты группы интерферонов. Для восстановления регуляторных механизмов между эндокринной и иммунной системой как основы нормального функционирования всех звеньев иммунитета, назначают эпиталамин (группа цито-мединов), который эффективно регулирует показатели иммунограммы. В некоторых случаях рекомендуется проводить заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов — сандоглобулином, КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат) и др.

Специфические иммуностимуляторы — препараты  тимуса, а так-же миелопид (В-активин) назначаются лишь при наличии  у больной выраженных клинических  и лабораторных признаков ВИД.

Существует  несколько рекомендаций для клинического иммунолога при обследовании и лечении бесплодной женщины с ВИД.

1. Иммунограмму  женщине детородного возраста  желательно не определять в  период овуляции и менструации;

2. Контрольное  определение иммунограммы следует  проводить не ранее, чем через  2 месяца после лечения, так  как клиническое улучшение опережает коррекцию иммунитета;

3. Повторное  имунологическое обследование женщины  нужно осуществлять каждые полгода.

Беременной  женщине с отягощенным анамнезом  необходимо определять иммунограмму несколько раз в течение триместра. При этом следует учитывать, что у нее показатели иммунорегуляторных клеток Т-хелперов и Т-супрессоров отличаются от показателей у здоровой небеременной женщины. Так, если в норме у человека Т-хелперов в 2—3 раза больше, чем Т-супрессоров, а иммунорегуляторный индекс составляет 2,0—3,0, то при нормальном течении беременности количество Т-хелперов уменьшается уже в конце 1-го триместра, и иммунорегуляторный индекс не должен превышать 1,5. Повышение иммунорегу-ляторного индекса является фактором риска спонтанного выкидыша.