Изотонические растворы

          МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

    ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

    КАФЕДРА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 
 
 
 
 
 
 

    КУРСОВАЯ  РАБОТА 

    Тема:

    «Изотонические  растворы» 
 
 
 
 

    Студентка 3-курса, 2/1 группы

    Факультета  фармация

    Кафедры клиническая фармация

    Мансурова Динара

    Руководитель: 
 
 
 

    Защищена на заседании кафедры «___»_____________2012г. 
 
 
 

    Ташкент-2012 

    План  работы: 

1. Введение 
1. Актуальность, цель и значимость темы.

 

2. Литературный  обзор
1. Определение и общее понятие о методах приготовления изотонических растворов.
2. Требования, предъявляемые к изотоническим растворам. Оформление и оценка качества.
3. Методы расчета изотонической концентрации (с использованием изотонического эквивалента лекарственных веществ по натрия хлориду, по закону Вант-Гоффа и Рауля).

 

3. Выводы

 

4. Список литературы

 

5. Содержание

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    I. ВВЕДЕНИЕ 

    Введение растворов для инъекций, осмотическое давление которых отличается от осмотического давления кровяной плазмы,  вызывает резкую боль,  ощущение которой тем сильнее, чем больше осмотическая разница. Возможность устранения ощущения резкой боли при использовании инъекционных растворов путем введения вспомогательных  веществ для изотонирования  и объясняется практическая необходимость изучения данной темы.

    Инфузионная терапия является составной частью комплекса терапевтических мероприятий,  проводимых при заболеваниях и повреждениях, сопровождающихся значительными патологическими изменениями в основных органах и системах и широко используемых, в первую очередь, и оказании экстренной медицинской помощи и интенсивной терапии. В основе инфузионной терапии лежит длительное (в течение нескольких часов и даже суток) парентеральное введение в организм значительных объемов жидкости, содержащей метаболически активные компоненты.

    К инфузионным лекарственным средствам предъявляются требования, которые включают в соответствующую нормативно-техническую документацию.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    II. Литературный обзор 

    2.1. Определение и общее понятие о методах приготовления изотонических растворов.

    Изотонические растворы (от изо... и греч. tónos — напряжение), растворы с одинаковым осмотическим давлением. В биологии и медицине — природные или искусственно приготовленные растворы с таким же осмотическим давлением, как и в содержимом животных и растительных клеток, в крови и тканевых жидкостях.

    В нормально  функционирующих животных клетках  внутриклеточное содержимое обычно изотонично внеклеточной жидкости. При сильном нарушении изотоничности растворов в растительной клетке и окружающей среде вода и растворимые вещества свободно перемещаются в клетку или обратно, что может привести к расстройству нормальных функций клетки. 

    Как правило, по своему составу и концентрации изотонические растворы близки к морской воде. Для теплокровных животных изотоничны 0,9%-ный раствор NaCl и 4,5%-ный раствор глюкозы.

    Изотонические растворы, близкие по составу, pH, буферности и другим свойствам к сыворотке крови, называются физиологическими растворами (раствор Рингера для холоднокровных животных и растворы Рингера — Локка и Рингера — Тироде для теплокровных животных).

    В кровезамещающие изотонические растворы для создания коллоидно-осмотического давления вводят высокомолекулярные соединения (декстран, поливинол и др.).

    Этапы приготовления изотонических  растворов:

    1. Растворение  лекарственного вещества

    Для приготовления раствора используют натрия хлорид сорта «Для инъекций».

    Получение раствора проводят в помещениях второго  класса чистоты с соблюдением  всех правил асептики при периодическом  включении бактерицидных ламп.

    Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой  рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор  или загрязнять его.

    Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

    Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий изогнутые лопасти. В  жидкости создаются интенсивные  осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

    2. Фильтрование

    Фильтрацию  осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор  при помощи вакуума подается в  напорный бак, откуда самотеком через  промежуточную емкость и емкость  постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

    При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство  которого автоматически регулируется.

    3. Наполнение ампул

    Проводится  в помещениях первого (А) класса чистоты  с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул  должен быть больше номинального, чтобы  обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФРБ устанавливает объем  заполнения 10,5 мл для ампул с номинальным  объемом 10 мл.

    Осуществляется  наполнение в автоматах для наполнения и запайки ампул шприцевым  способом  с помощью мембранного  дозатора. 

 
 

    Инъекционная  жидкость под давлением чистого  профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором  для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных  на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется  воздух, затем наливается раствор, вновь  струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

    Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным  шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.

    4. Запайка ампул

    Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается  к роликам, вращается, горелка разогревает  участок капилляра в месте  запайки, а струи сжатого воздуха  оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная  ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

    5. Проверка качества запайки

    Заполненную кассету с ампулами ставят в вакуум-аппарат  капиллярами книзу, а затем донышками  книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры, а также трещины отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.

    6. Стерилизация

    Ампулы  с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе АП-7. 

 

      Он имеет две двери, через  одну происходит загрузка нестерильной  продукции, через другую - выгрузка  простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации - 8 минут. 

    2.2. Требования, предъявляемые к изотоническим растворам. Оформление и оценка качества. 

    Требования, предъявляемые к  изотоническим растворам:

1. Изотоничность – соответствие их осмотического давления осмотическому давлению жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы).
2. Изоионичность - соответствие ионов жизненно важных веществ в том соотношении, в котором они находятся в плазме крови.
3. Изогидричность – соответствие рН раствора рН крови.
4. Изовязкость – соответствие вязкости раствора вязкости крови.
5. Осмолярность – соответствие осмолярности раствора осмолярности крови.

 

    Осмолярность – величина оценки суммарного вклада различных растворенных веществ в осмотическое давление раствора. Осмотическое давление выражается в миллиосмолях (мосмоль).

    Наряду  с понятием  «осмолярность» используется понятие «осмоляльность».     Отличие этих величин заключается в использовании при расчетах различных выражений концентрации растворов: молярную и моляльную.

    Осмоляльность - количество осмолей на  1  кг растворителя.                          

    Осмолярность - количество осмолей на 1 л раствора. 

    Оформление:

1. Этикетирование

    Нанесение надписи на ампулы производится на полуавтомате, устройство которого изображено на рисунке. 

 

    В бункер (7) загружают ампулы и барабаном  подачи (8) направляют к офсетному  цилиндру, на котором нанесены буквы  и цифры надписи, вдавленные виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5) , вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего  устройства снимается с поверхности  офсетного цилиндра и остается в  глубине надписи. При контакте надпись  наноситься на ампулу и быстро высыхает.

2. Упаковка, маркировка

    Ампулы  нейтрального стекла АС-3 с раствором  упаковывают в коробки из картона  по 10 штук. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул. На коробку  наклеивают этикетку из бумаги этикетной  или писчей. Далее упаковывают  в транспортную тару. 

    Оценка качества:

    1. Проверка герметичности ампул

    После стерилизации контроль герметичности  ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20-25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором  бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.

    2. Стандартизация

    1  Подлинность (идентификация).

    1)  5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученный раствор дает реакцию на натрий.

    2)  К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл кислоты азотной разведенной, 0,5 мл раствора серебра нитрата. Образуется белый творожистый осадок, нерастворимый в кислоте азотной разведенной и растворимый в растворе аммиака.

    2  Количественное определение.

    К 1,0 мл испытуемого образца прибавляют 5 мл воды, 2 капли раствора калия  хромата и титруют 0,1М раствором  серебра нитрата до оранжево-желтого  окрашивания осадка. 1 мл 0,1М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг натрия хлорида.

    3  Отсутствие механических включений.

    Контроль  растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным  глазом в затемненном помещении  на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см. Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

    4  Стерильность.

    Из  простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

    5  Пирогенность.

    Испытание на пирогенность проводится в бактериологической лаборатории биологическим методом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения раствора испытуемого вещества.

    Испытуемый  изотонический раствор натрия хлорида  подогревают до 37°С и вводят в ушную вену кролика в объеме 10 мл в течение 2 минут. Перед введением дважды через каждые 30 минут измеряют температуру тела кроликов, результаты должны отличаться не более чем на 0,2°С. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. После введения испытуемого раствора температуру измеряют трижды через 1 час. Раствор лекарственного вещества считают не пирогенным, если сумма повышений температуры меньше или равна 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С, то раствор считают пирогенным.

    6  Бактериальные эндотоксины.

    Испытание на бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные  бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus.

    Существует  три принципа проведения данного  испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса.

    Испытание выполняют в условиях, не допускающих  загрязнения посторонними эндотоксинами. Всю стеклянную посуду и другую термоустойчивую  аппаратуру депирогенизируют в сухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общеприняты минимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и 250°С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например, микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следует продемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов и мешающих факторов.

    Исходный  стандартный раствор эндотоксина  готовят и хранят, следуя спецификациям, приведенным на листке-вкладыше и  этикетке.

    Приготовление испытуемых растворов. Испытуемые растворы готовят путем растворения или  разбавления активных субстанций или  медицинской продукции с использованием воды для испытания на бактериальные  эндотоксины ИБЭ.

    При необходимости, доводят значение рН испытуемого раствора (или его разведения) так, чтобы рН его смеси с лизатом находилось в интервале, предписанном производителем лизата.

    Определяют  максимально допустимое разведение (МДР) - максимальное разведение образца, при котором может быть определено предельное содержание эндотоксина.

    Предел  эндотоксина для активных субстанций, предназначенных для парентерального  введения, указывается в частных  статьях и выражается в таких  единицах, как МЕ/мл, МЕ/мг, МЕ/(единица  биологической активности) и т.д. 

    2.3. Методы расчета  изотонической концентрации (с  использованием изотонического  эквивалента лекарственных  веществ по натрия хлориду, по закону Вант-Гоффа и Рауля). 

    Методы  расчета изотонической  концентрации с использованием изотонического эквивалента  лекарственных веществ  по натрия хлориду. 

    Преимущества метода (является фармакопейным):

1. универсальность;
2. точность;
3. наиболее часто применим в аптечной практике.

 

    Изотонический эквивалент по натрия хлориду (Э) – количество натрия хлорида, которое создает в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению, созданному 1,0 лекарственного вещества. 

 
 

Методы  расчета изотонической  концентрации по закону Вант-Гоффа. 

По Вант-Гоффу осмотическое давление раствора численно равно тому газовому давлению, которое имело бы растворенное вещество, будучи переведенным в газообразное состояние в том же объеме и при той же температуре. Поскольку объем (разбавление) обратно пропорционален концентрации, то закон Вант-Гоффа можно записать в виде  

Так как объем  одного моля газообразного вещества при нормальных условиях равен 22,4 литра, то осмотическое давление раствора, содержащего 1 моль вещества, равно 22,4 атм. 

    1 г/моль  – при 0º Сили 273° К и 1 атм занимает объем 22,4 л

    Количество воды для растворения 1 г/моля вещества:

                                      22,4 : 7,4 = 3,03 л

    Поправка на температуру тела человека: 273° К + 37° К = 310° К

        273° К – 3,03 л

        310° К – X л                X = 3,44 л  

        Для приготовления 1 литра раствора:

                         1 г/моль – 3,44 л 

                        Х г/моль – 1 л               X = 0,29 г/моль  

                                    m = 0,29 М  

               m – масса вещества, г;

             0,29 – фактор изотоничности неэлектролита;

               М – молекулярная масса вещества.  
 

    Методы  расчета изотонической  концентрации по закону Рауля 

    Закон Рауля: «Давление пара над раствором пропорционально молярной доле растворенного вещества» 

    Следствие из закона Рауля:

1. Понижение температуры замерзания (депрессия) пропорционально понижению давления пара и пропорционально концентрации растворённого вещества в растворе;
2. Изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температурную депрессию 0,52°С (депрессия сыворотки крови).

 

    Депрессия (понижение) температуры замерзания 1 %  раствора лекарственного вещества (Δt) показывает,  на сколько градусов понижается температура замерзания 1%  раствора лекарственного вещества по сравнению с температурой замерзания растворителя. 

    Если  приготовленный раствор какого-либо вещества будет иметь депрессию, равную 0,52°С, он будет изотоничен сыворотке крови.