Использование современных физико-химических методов для анализа препарата «Зиртек»

Зарегистрировано «___»_____20___г.

________ __________________________

Подпись       (расшифровка подписи)

 

 

ФЕДЕРАЛЬНОЕ Государственное АВТОНОМНОЕ образовательное учреждение высшего профессионального  образования

БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

(НИУ «БелГУ»)

 

 

 

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

 

МЕДИЦИНСКОГО ИНСТИТУТА

 

КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

Использование современных физико-химических методов для анализа препарата «Зиртек»

 

Курсовая работа

  студентки дневного отделения 4 курса  группы 

 

Научный руководитель:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

БЕЛГОРОД 2014

 

 

 

Содержание

Введение…………………………………………………………………………..3

Глава 1.Общая характеристика антигистаминных препаратов…………5

    1. Строение гистамина……………………………………………………….5
    2. Классификация антигистаминных препаратов………………………….7
    3. Физико-химические свойства антигистаминных препаратов………….8
    4. Методы стандартизации антигистаминных препаратов………………..11

1.5. Применение и условия хранения………………………………………..17

Глава 2. Экспериментальная часть……………………………………….....18

2.1. Выбор объекта исследования…………………………………………….18

2.2 Количественное определение……………………………………………..19

2.2.1. УФ- спектроскопия…………………………………………………19

2.2.2. Разработка метода идентификации цетиризина в препарате «Зиртек» метод обращёно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии…………………………………………………………………...20

Заключение…………………………………………………………………….....22

Список литературы………………………………………………………………23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

 

Век характеризуется увеличением различных заболеваний среди всех возрастов населения.

Давно известно, что гистамин - это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях[11].Он является основным медиатором воспаления, и именно с его участием связывают весь пышный букет симптомов, который в народе называют просто - "аллергия"

Антигистаминные препараты широко применяются в современной практике для лечения разнообразных аллергических заболеваний. В последнее время большое внимание уделяется изучению побочных психоактивных эффектов[9].

 К этим эффектам  можно отнести появление дневной  сонливости, ухудшение концентрации  внимания, ослабление памяти, замедление  психомоторной активности, что, несомненно, ухудшает качество жизни.

Так как антигистаминные средства первого и второго поколения обладают очень многими побочными эффектами, были созданы препараты третьего поколения. Побочные эффекты препаратов третьего поколения сведены до минимума[12].

Поэтому  в настоящее время препараты третьего поколения советуют принимать врачи и не бояться, что выявится потом какое то побочное действие препарата.

Цель настоящего исследование: разработка методов стандартизации препарата «Зиртек» с использованием современных физико-химических методов анализа.

Основные задачи:

      1. Проработать доступные литературные источники по анализу цетиризина;
      2. Предложить оригинальные методики идентификации цетиризина с привлечением некоторых инструментальных методов анализа.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1.Общая характеристика антигистаминных препаратов

 

    1. .Строение гистамина.

 

Гистамин–это тканевой гормон, а также нейротрансмиттер(медиатор), регулирующий жизненно важные функции организма и играющий значительную роль в воспалении и патогенезе ряда болезненных состояний[11].

С химической точки зрения это 4-(2-аминоэтил)-имидазол, или b-имидазолил-этиламин[3].

 

 

 

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин под действием фермента гистидиндекарбоксилазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных клеток и базофилов, где находится в связанном состоянии с белковым и протеингликановым матриксом гранул[10].

При активации тучных клеток и базофилов (например, при аллергической реакции немедленного типа) гистамин высвобождается из гранул, и его содержание в крови и тканевой жидкости повышается[7].

«Высвободителями» («либеринами») для гистамина являются d-тубокурарин, морфин, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, высокомолекулярные соединения (декстран и др.) и другие лекарственные средства.

Свободный гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов и сосудов), расширение капилляров и понижение артериального давления, застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок, вызывает отёк окружающих тканей и сгущение крови, стимулирует выделение адреналина и учащение сердечных сокращений[7].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.2.Классификация  антигистаминных препаратов.

 

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов(блокаторгистаминных Н1-рецепторов)[8].

Фармакологическая классификация:

  • Препараты 1 поколения: Дифенгидрамин (Димедрол), Хлоропирамин (Супрастин), Клемастин (Тавегил), Прометазин (Пипольфен), Мебгидролин (Диазолин).
  • Препараты 2 поколения: Астемизол (Гисманал), Лоратадин (Кларитин).
  • Препараты 3 поколения: Цетиризин (Зиртек),Дезлоратадин(Эриус)[1].

По химическому строению:

(в зависимости от Х-связи) этаноламины, этилендиамины,диметиламиноэтанол,алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина[15].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.3. Физико-химические свойства антигистаминных препаратов.

Лекарственное

 вещество

Химическая структура

Описание

DiphenhydramineHydrochloride — дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол)

N,N-диметил-2-(дифенилметокси)этиламина гидрохлорид

Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 167–172 °C[15].

ChloropyramineHydrochloride — хлоропирамина гидрохлорид (Супрастин)

N-(2-пиридил)-N-(п-хлорбензил)-N’,N’-диметилэтилендиаминагидрохлорид

Белый кристаллический порошок[15].

     
     

PromethazineHydrochloride — прометазина гидрохлорид (Пипольфен)

 

 

 

 

 

10-(2’-диметиламинопропил)фенотиазинагидрохлорид

Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 221–225°C (с разложением)[23].

 

 

 

 

 

 

Clemastinum-Клемастин(Тавегил)

[R-(R*,R*)]-2-[2-[1-(4-Хлорфенил)-1-фенилэтокси]этил]-1-метилпирролидин 

 

Кристаллический порошок, бесцветный или слегка желтый, практически без запаха[23].

 

 

 

Mebhydrolinum-Мебгидролин (Диазолин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,3,4,5-Тетрагидро-2-метил-5-(фенилметил)-1H-

пиридо[4,3-b]индол

 

 

 

 

 

 

Белый или белый с кремовым оттенком

 кристаллический порошок[23].

(Desloratadine )дезлоратадин(Эриус)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин

 

 

Белый или почти белый порошок. Слабо растворим в воде, очень хорошо растворим в этаноле и пропиленгликоле.[16].

 

 

 

 

 

 

Astemizolum –Астемизол(Гисманал)

 

 

1-[(4-Фторфенил)метил]-N-[1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-пиперидинил]-1H- бензимидазол-2-амин

 

 

Белый или почти белый порошок,

практически нерастворим в воде,

легко растворим в метилнхлориде и в метаноле,

растворим в спирте[16].

     

Loratadine — лоратадин (Кларитин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

этиловый эфир 4-(хлор-5,6-дигидро)-11P-бензо[циклогепта-1,2в]-пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты

Белый или почти белый кристаллический порошок. Т. пл. 131–135 °C[15].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cetirizinum-цетиризин(Зиртек)

 

 

 

 

[2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная  кислота

 

Белый кристаллический порошок, растворим в воде[23].


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.4.Методы качественного и количественного определения антигистаминных препаратов

Дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол).

Димедрол блокирует H1-гистаминовые рецепторы, устраняя эффекты гистамина: уменьшает или предупреждает спазмы гладкой мускулатуры сосудов, кишечника, бронхов и бронхиол, повышенную проницаемость капилляров, отек тканей, зуд игиперемию. Антигистаминное действие димедрола более выражено в отношении местных сосудистых реакций при воспалении и аллергии, чем системных (снижение артериального давления). Оказывает местноанестезирующее действие (при приеме внутрь вызывает кратковременное ощущение онемения слизистых оболочек полости рта), обладает спазмолитической, ганглиоблокирующей и центральной холинолитической активностью. Оказывает седативное, снотворное (более выраженное при повторных приемах) и умеренно выраженное противорвотное действие[18].

Методы подлинности:

  • Являясь третичным амином дифенгидрамин гидрохлорид дает положительную реакцию с «общеалколоидными» реактивами[3].
  • Под действием концентрированной серной кислоты дифенгидрамина гидрохлорид образует оксониевую соль, окраска которой из ярко-желтой постепенно переходит в коричневато-красную[3]:

 

  • При кипячении препарата с разведенной соляной кислотой происходит процесс гидролиз с образованием бензгидрола[2].

  • ИК-спектр дифенгидрамина гидрохлорида, снятый в диске бромида калия в области 4000-400 см–1 по положению полос поглощения должен совпадать с рисунком спектра димедрола,которая указана в Приложении 1 Государственной фармакопее[4].
  • УФ-спектр 0,05%-ного раствора субстанции  в спирте 96%. Он имеет в области от 230 до 350 нм максимумы поглощения при 253, 258 и 264 нм и минимумы поглощения при 244, 255, 263 нм (во всех случаях допускаются отклонения ± 2нм)[6].

Количественное определение:

  • Методом неводного титрования  в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) (индикатор кристаллический фиолетовый)[4].

 

  • Растворяют 50 мг субстанции в спирте 96% и разбавляют до 100,0 мл 96%спиртом. Диапазон  между 230 и 350 нм,в этом промежутке раствор показывает три максимума поглощения (2.2.25), при 253 нм, 258 нм и 264 нм. Отношение измерения спектральной поглощательной способности при максимуме 258 нм до измеренной при максимуме 253 нм от 1,1 до 1,3.Отношение измерения спектральной поглощательной способности при максимуме 258 нм до измеренной в максимуме при 264 нм составляет от 1,2 до 1,4[6].

Прометазина гидрохлорид (Пипольфен).

Препарат фенотиазинового ряда, обладает высокой антигистаминной активностью и выраженным влиянием на ЦНС. Оказывает седативное, снотворное, противорвотное, антипсихотическое, гипотермическое действие. Предупреждает и успокаивает икоту. Предотвращает, но не устраняет эффекты, опосредованные гистамином (включая крапивницу и зуд)[19].

Методы подлинности:

  • Растворяют 0,1 г в 3 мл воды. Добавляют по капле 1 мл азотной кислоты. Выпадает осадок красного цвета, который меняет свою окраску сначала на оранжевую, затем на желтую. Раствор подогревают до кипения, цвет раствора становится оранжевым и оранжево-красным. 
  • ИК-спектр прометазина гидрохлорида снятый в диске бромида калия в области 4000-250 см-1должен соответствовать с рисунком прометазина гидрохлорида приведенной в Фармакопейной статье[4].

Количественное определение.

  • Растворяют 0,250г субстанции в смеси 5,0 мл 0,01 хлорной кислоты и 50 мл спирта. Проводят растворение потенциометрическим  титрованием(2.2.20), используя 0,1 М гидроксида натрия[6].

Клемастин (Тавегил).

Блокатор гистаминовых H1-рецепторов. Относится к антигистаминным средствам из группы бензгидрильных эфиров. Тавегил селективно ингибирует гистаминовые H1-рецепторы и уменьшает проницаемость капилляров. Оказывает противоаллергическое и противозудное действие, характеризующееся быстрым началом и значительной продолжительностью.           

Антигистаминная активность препарата при приеме внутрь достигает максимума через 5-7 ч, сохраняется в течение 10-12 ч, а в некоторых случаях - до 24 ч[20].

Методы подлинности:

  • Проба Бейльштейна - зеленое окрашивание пламени;
  • Сплавление с NaОН - хлорид ион открывают с серебра нитратом в азотнокислой среде[5].
  • УФ-спектр 0,05% раствора субстанции  в спирте 96% имеет один мах поглощения при длине волны 295 нм[5].

Количественное определение.

  • УФ-спектр выполняют при длине волны 295 нм (растворитель 0,1 моль/л раствор хлороводородной кислоты)[5].

Астемизол (Гисманал).

 Антигистаминное  средство длительного действия. Блокирует периферические H1-гистаминовые  рецепторы, устраняет вызываемые  гистамином спазмы гладкой мускулатуры, уменьшает проницаемость капилляров. Ослабляет бронхоспазм, вызываемый  физической нагрузкой и гипервентиляцией  легких. Обладает слабой антисеротониновой  активностью. Практически не оказывает  седативного и холиноблокирующего  действия. Действие развивается  в течение 24 ч (иногда на 2-3 сут) и  достигает максимума через 9-12 сут. Продолжительность эффекта зависит  от длительности предшествующей  терапии (подавление кожных проб  может сохраняться несколько  недель после прекращения приема)[21].

 

 

 

 

Количественное определение:

  • Растворяем 0,2 г в 50 мл смеси  объема безводного уксусной кислоты метилэтилкетона. Титруем  0,1 М хлорной кислоты, используя 0,2 мл раствора нафтолбензаина в качестве индикатора[6].

Лоратадин (Кларитин).

Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов. Противоаллергический эффект развивается через 30 минут после приема препарата внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Кларитин не влияет на ЦНС, не оказывает антихолинергического и седативного действия, не вызывает привыкания, не потенцирует действие алкоголя[17].

Методы подлинности:

ИК-спектр и методом ТСХ, сравнивая полученные результаты со стандартными образцами[4].

Количественное определение.

Методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, эквивалентную точку устанавливают потенциометрически[4].

Цетиризин (Зиртек).

Конкурентный антагонист гистамина, метаболит гидроксизина, блокирует H1-гистаминовые рецепторы. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противоэкссудативным действием. Влияет на раннюю стадию аллергических реакций, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления на «поздней» стадии аллергической реакции, уменьшает миграцию эозинофилов,нейтрофилов и базофилов. Уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отёка тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры. Устраняет кожную реакцию на введение гистамина, специфических аллергенов, а также на охлаждение (при холодовой крапивнице).

Cнижает вызванный гистамином бронхоспазм при бронхиальной астме легкого течения. Практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не вызывает седативного эффекта[22].

Количественное определение препарата цетиризин в соответствии с Европейской фармакопеей проводят методом алкалиметрии и УФ- спектроскопии при λ = 210нм -350нм и λmax = 231 нм[6].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.5.Применение  и условия хранения.

 

Антигистаминные препараты применяются как противоаллергические средства, но помимо противоаллергической активности они обладают рядом других свойств(снотворным, спазмолитическим,местноанестизирующим,противорвотным,антисеротониновым). В связи с этим их иногда используют в качестве седативных, снотворных средств[13].

Вводят препараты перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно.

Хранят препараты в сухом защищенном от света месте по списку Б[12].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2. Экспериментальная часть.

 

2.1. Выбор объекта  исследования.

В данной курсовой работе был выбран антигистаминный препарат третьего поколения «Зиртек».

Активное вещество-Цетиризина гидрохлорид.

[2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная  кислота

 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской и гравировкой "Y" по обеим сторонам от риски[14].

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; Опадрай Y-1-7000 (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол 400).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2 Количественное  определение.

 

2.2.1. УФ- спектроскопия.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, эквивалентной 20 мг цетиризинадигидрохлорида растворяют в 50 мл 0.1 М кислоты хлороводородной, встряхивают в течение 20 мин, доводят объем раствора тем же растворителем до 100.0 мл, перемешивают и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 2.0 мл полученного раствора доводят 0.1 М кислотой хлороводородной до объема 50.0 мл и перемешивают.

Раствор сравнения. 20.0 мгСО ГФ РК цетиризинадигидрохлорида растворяют в 60 мл 0.1 М кислоты хлороводородной, доводят объем раствора тем же растворителем до 100.0 мл и перемешивают. 2.0 млполученного раствора доводят 0.1 М кислотой хлороводородной до объема 50.0 мл и перемешивают.

Оптическую плотность испытуемого раствора и раствора сравнения измеряют в максимуме при длине волны 231 нм, используя в качестве компенсационного раствора 0.1 М кислоту хлороводородную.

 

 

 

2.2.2.Разработка метода идентификации цетиризина в препарате «Зиртек» метод обращёно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Хроматографические исследования проводили на хроматографическом приборе фирмы «AgilentTechnologies 1200 Infinity» производства США c автоматическим пробоотборником Agilent 1200, вакуумным микродегазатором, градиентным насосом и термостатом той же серии. Электронные спектры поглощения регистрировали с помощью спектрофотометрического детектора с диодной матрицей серии Agilent 1200 (диапазон длин волн от 190 до 950 нм,кювета с длиной оптического пути 10 мм; объемом 13 мкл), шаг сканирования - 2 нм.

Для регистрации и обработки спектральных данных и хроматограмм использовали программное обеспечение «AgilentChemStation».

Для испытаний использовали стальную хроматографическую колонку: Ascentisexpress C18 2,7μм × 100 мм × 4,6 мм.

Исследуемое вещество подвергали хроматографическому разделению в следующих условиях:

подвижная фаза: (А) – 1%-ный водный раствор кислоты муравьиной, (Б) – спирт этиловый 96%-ный в градиентном режиме элюирования;

скорость подвижной фазы – 0,5 мл/мин;

температура колонки +35 оС;

объём вводимой  пробы 5 μl.

 

 

Хроматограмма препарата «Зиртек»

Детекциядиодно-матричная λ = 231 нм

 

УФ-спектрцетиризина в препарате «Зиртек»

 

 

 

Заключение.

 

В ходе работы с доступными литературными источниками выявили, что цетиризин является антигистаминным средством третьего поколения.

  Выяснили, что препараты  третьего поколения  в отличие от первого и второго поколения не обладают такими действиями:

  • седативное,
  • снотворное,
  • противорвотное,
  • антипсихотическое,
  • гипотермическое.

Сделали анализ методов качественного и количественного анализа антигистаминных препаратов.

По Европейской фармакопее выявили методы количественного анализа цетиризина: алкалиметрия и УФ-спектроскопия.

Предложили оригинальную методику идентификации цетиризина методом обращёно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы.

 

  1. Аляутдина Р.Н.Фармакология-2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 592 с:
  2. Арзамасцев Л.П. Фармацевтическая химия: Учеб.пособие /- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.
  3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 частях. Часть 2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб.для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. — М.: Высш. шк., 1993. - 432 с.
  4. Государственная фармакопея российской федерации/ «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» 2008.- 704 с.:ил.
  5. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред.проф. учеб. заведе¬ний / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. — 384 с.
  6. European pharmacopoeia 2005- 2770 c.
  7. Кольман Я., К. - Г. Рём, "Наглядная биохимия".2 изд.: /Пер. с нем. - М.: Мир, 2004. - 469 с., ил
  8. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 944 с.
  9. Левин, Я.И. Антигистаминные препараты и седация / Я.И. Левин, Г.В. Ковров // Аллергология. - 2002, №3, - С.21-22.
  10. Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. — М.: Медицина, 1985.— 480 с.
  11. Medical Chemistry/ Thomas Nogrady, Donald F. Weaver. Third edition. - Oxford University Press. - 2005. – 649.
  12. Павлова, К.С. Фармакоэкономический анализ применения антигистаминных препаратов превого и последнего поколения для лечения сезонного и аллергического риноконъюнктивита / К.С. Павлова, О.М. Курбачёва, Н.И. Ильина // Аллергология - 2004, №1, - С.10-12.
  13. Сулима, В.В. Фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний/ В.В. Сулима, С.Ш. Сулейманов, М.М. Васильева, Н.В. Абросимова, О.В. Молчанова // Аллергология. - 2005, №3, - С.27-29
  14. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://health.mail.ru/drug/zyrtec/.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа http://www.health-medix.com/articles/misteztvo/2009-08-01/60-70.pdf.
  2. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.medlinks.ru/article.php?sid=28452.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/diazolin.php.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/dimedroli.php.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/pipolfeni.php.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/tavegul.php.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/astemazoli.php.

  1. [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.neboleem.net/cetirizini.php.

  1. Энциклопедия лекарств [Электронный ресурс] Режим доступа

http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_37.html/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Использование современных физико-химических методов для анализа препарата «Зиртек» 📙 Курсовая → 🆔 95212

Использование современных физико-химических методов для анализа препарата «Зиртек» 📙 Курсовая → 🆔 95212

Использование современных физико-химических методов для анализа препарата «Зиртек»