Министерство  образования Российской Федерации

ГОУ ВПО  «Орловский государственный университет»

Медицинский институт

Кафедра фармакологии, клинической фармакологии и фармации 
 
 
 
 

Зимарина  Анна Сергеевна

14 группа, 5 курс 
 

КУРСОВАЯ  РАБОТА: 
 

«Особенности  промышленного изготовления инфузионных лекарственных препаратов» 
 
 

Руководитель:

к.ф.н., доцент

кафедры фармакологии

и фармации

Швец  Г.И. 
 
 
 
 
 

Орел-2012

Оглавление 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение

      На  сегодняшний день одним из актуальных вопросов здравоохранения является обеспечение российских больниц  жизненно важными лекарственными средствами (ЛС), соответствующими высоким требованиям современной медицины.

      Если  говорить о группе инфузионных растворов (ИР), то сложившаяся 
тенденция отказа от препаратов, производимых на базе аптек, в пользу 
аналогичной продукции промышленного производства нашла свое отражение в ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств» [1]. Такой подход обоснован, поскольку качество ИР, произведенных в аптеках, не может отвечать жестким требованиям современных стандартов. Только в условиях фармпроизводства возможно максимально исключить влияние человеческого фактора и внедрить многоступенчатый контроль качества. Более того, стерильное производство, на котором и производятся препараты для инъекций, подвергается особым, наиболее жестким требованиям. Однако такое производство - наиболее сложное и критичное с точки зрения фармпроизводителя, поскольку разница между производством «обычных» и стерильных ЛС огромна [10].

      С 1 сентября 2010 г. производственным аптекам запрещено выпускать ИР, поскольку они не проходят соответствующий контроль качества. Это обстоятельство благоприятно сказалось на развитии промышленного производства ИР. Возникла необходимость в строительстве новых фармацевтических заводов, запуска линий по производству ИР, а также в разработке нового более высокотехнологичного оборудования и совершенствования методик изготовления растворов для инфузий [11].

      В отличие от аптечного изготовления, в сфере промышленного выпуска ИР новые прогрессивные стандарты ставили серьезные задачи по модернизации старых производств, служили основой для проектирования и строительства новых заводов. Выход ОСТа 42-510-98 и особенно ГОСТа Р 52249-2004 (в 2009 г. заменен на ГОСТ Р 52249-2009) явились настоящим прорывом в понимании и внедрении современных подходов к производству и обеспечению качества ЛС [2, 3, 4].

      ГОСТ  Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [3] стал настольной книгой большинства специалистов и руководителей производства и качества на отечественных фармпредприятиях. Освоение стандарта позволило начать общаться на одном языке и с зарубежными аудиторами, и с зарубежными проектировщиками и специалистами по производству и качеству. Мы стали более понятны мировому фармацевтическому сообществу.

      Лекарственные формы для инфузий являются обособленной группой лекарственных форм, вводимых в организм с нарушение целостности кожных покровов и в больших объемах. Данный способ введения лекарств получил широкое применение благодаря ряду преимуществ: а) быстрое действие; б) точность дозирования; в) введение лекарств минуя защитные барьеры организма (ЖКТ, печень), способные изменять, а иногда и разрушать действующие вещества; г) возможность  введения  лекарств  больному  в бессознательном состояние; д) возможность введения лекарственных веществ, для которых невозможны другие способы введения  (антибиотики, гормоны, ферменты). Недостатком введения ЛС методом инфузий является опасность внесения инфекций в организм больного [17]. Поэтому одно из важнейших требований к инфузионным лекарственным формам - стерильность.

      Приготовлению этих лекарственных форм нужно уделять  особое внимание. Ошибки, допущенные при изготовлении лекарств для инфузий, могут привести к роковым последствиям.

      По  данным ЦМА «Фармэксперт» в 2010 г. объем российского рынка инфузионных  растворов составляет в натуральном выражении 93 млн. упаковок в год. Оценивая в целом период с 2006 по 2010 г., можно отметить поступательное развитие данного сегмента рынка. В частности, начиная с 2010 г. наблюдается рост объемов как в натуральном, так и в стоимостном выражении [16]. Доля выпуска ИР составляет 3,5-4% от общего объема рынка лекарственных препаратов (ЛП) в России [8]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ потребление внутривенных инъекционных растворов составляет в развитых странах 1 л в год на человека. Таким образом, для России эта средняя норма должна составлять примерно 300 млн. флаконов объемом 450 мл в год или, по крайней мере, не менее 200 млн. флаконов. Отсюда следует, что приведенные статистические данные не совсем полно отражают картину, сложившуюся в сегменте ИР [23].

      Анализ  производственных мощностей показывает, что отечественные предприятия  могут существенно увеличить  объем выпускаемой продукции. Рост выпуска продукции в основном сдерживается отсутствием заявок от органов управления здравоохранением субъектов РФ, дистрибьюторов и лечебно-профилактических учреждений, которые по-прежнему отдают предпочтение аптечным растворам как «более дешевым» [19].

      В то же время, в ряде субъектов Российской Федерации имеется положительный опыт обеспечения медицинских учреждений инфузионными растворами надлежащего качества. Так, полностью перешли на использование инфузионных и инъекционных растворов промышленного производства медицинские учреждения Республики Адыгея, Республики Ингушетия, Чеченской Республики и Чукотского автономного округа [5].

      Цель  работы – изучить особенности  промышленного изготовления инфузионных лекарственных средств.

      Задачи  работы:

      1. Рассмотреть общую технологическую  схему производства инфузионных растворов.

      2. Описать санитарную подготовку помещения, вспомогательных и лекарственных средств.

      3. Описать производство инфузионных  растворов.

      4. Описать стандартизацию.

      5. Рассмотреть новое и высокопроизводительное  оборудование для промышленного  производства инфузионных растворов. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Глава 1. Общая технологическая  схема производства инфузионных     растворов и ее особенности

1. Общая технологическая схема производства инфузионных растворов

      Промышленное   изготовление   инфузионных   растворов рассмотрим   на примере  раствора натрия хлорида 0,9% (изотонического).

Рисунок 1. Технологическая схема производства ИР

1.2. Санитарная подготовка помещения, вспомогательных и лекарственных веществ.

      ВР 1.1 Подготовка помещений

      Производство  стерильных лекарственных средств  должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и (или) перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях необходимо поддерживать соответствующий уровень чистоты и подавать воздух через фильтры необходимой эффективности.

      Подготовка  первичной упаковки, производство и  наполнение должны выполняться в  отдельных чистых зонах.

      Чистые  помещения для производства стерильных лекарственных средств классифицируются в соответствии с требованиями к  окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии. Для обеспечения соответствия чистых помещений требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

      Оснащенное  состояние - состояние, в котором чистое помещение 
функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует [7].

      Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала [7].

      Чистые  зоны при производстве стерильных лекарственных  средств подразделяются на четыре типа:

      А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях;

      В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

      С  и  D  -  чистые зоны  для выполнения  менее ответственных стадий производства стерильных лекарственных средств (таблица 1).  

      Таблица 1. Классификация зон по загрязнению  воздуха частицами

      Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

      Требования  к другим параметрам (температуре, относительной  влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты [8].

      ВР 1.2 Подготовка оборудования

      Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации.

      Конструкция, установка и расположение оборудования, мест соединения и зон   обслуживания   должны   предусматривать   возможность   работы   с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт снаружи чистой зоны.   В   случае   необходимости  проведения  стерилизации   ее  следует выполнять после максимально полной разборки оборудования.

      Если    при    проведении    технического    обслуживания    или    ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую   очистку,   дезинфекцию   и/или   стерилизацию   этого оборудования (зоны).

      Получение воды требуемого качества должно гарантироваться  проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх  проектной  мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70°С.

      Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке [8].

      ВР 1.3. Подготовка персонала

      В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала, что является особенно важным при асептическом производстве. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.

      Весь   персонал (в т.ч. персонал, занятый  очисткой и техническим обслуживанием), работающий в вышеупомянутых зонах, должен проходить    систематическое обучение по вопросам производства стерильных    лекарственных  средств,  включая  гигиену и  основы микробиологии.

      Не   допускается   вход   в   зоны   стерильного   производства   персонала, работающего   с   материалами   из   тканей   животных   или   культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе,  за  исключением  особых  случаев,  при  которых  необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.

      Необходимо  соблюдать требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые   могут   привести   к   повышению   уровня   загрязнения   сверх допустимой   нормы. Следует  организовать   контроль   за состоянием здоровья   персонала.   Переодевание   и   мытье  следует   выполнять   в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны. В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.

      Одежда  и ее качество должны соответствовать  технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от загрязнений.

      Зона D. Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего  назначения,  соответствующую  обувь  или  бахилы,  надеваемые поверх   обуви.    Должны   быть   приняты   меры   для   предотвращения проникновения любого загрязнения в чистую зону извне.

      Зона  С. Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.

      Зоны  А и В. Головной убор должен полностью  закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

      Наружная  одежда не должна попадать в помещения  для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, один раз в смену.

      Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться [8].

      ВР 2.1. Подготовка флаконов

      При производстве ИР важную роль играет соответствующий выбор упаковки. Сегодня обычно рассматривается три типа упаковки:

      1. Пластиковый пакет с патрубками для наполнения и забора готового 
раствора. Технология изготовления растворов заключается в следующем: как правило, берется готовая пленка, затем в едином технологическом цикле производится изготовление пакета, ввариваются все необходимые патрубки. После этого происходит наполнение пакета субстанцией, его герметизация и финишная стерилизация.

      2. Пластиковый пакет  с   навариваемой   на   горловину   специальной конструкцией  пробка-колпачок. Внутри него  размещена   резиновая прокладка, через которую производится забор препарата. Технология производства практически очень близка к той, что представлена выше. Вначале производится изготовление (выдув) флакона, затем наполнение флакона субстанцией, затем герметизация путем приваривания к горловине узла пробки-колпачка, который поставляется стерильным в сборе.

      3. Стеклянный флакон с резиновой пробкой и металлическим колпачком. Технология производства в этом случае заключается в предварительной очистке   и   стерилизации   всех   элементов   упаковки,   наполнении   и герметизации флакона в чистой зоне с последующей стерилизацией.

      Блок-схема  процесса производства инфузионных  растворов с различным типом упаковки приведена на рис. 2 [14].

Рисунок 2. Блок-схема изготовления инфузионных растворов с использованием различной упаковки

      Если  сравнивать представленные выше технологические  процессы с экономической точки  зрения, то выбор однозначно будет  в пользу стеклянных флаконов. Во-первых, внимательное рассмотрение нынешней ситуации на рынке углеводородного сырья, из которого производятся материалы пластиковой упаковки, показывает, что цена последней на 30-50% выше, чем для стекла. А это очень существенно, так как в таких простых инфузионных растворах, как натрия хлорид, глюкоза и т.д., себестоимость субстанции намного меньше стоимости упаковки, и себестоимость препарата определяется, в основном, стоимостью упаковки и технологии.

      В таблице  2  представлены  некоторые технико-экономические характеристики рассмотренных выше основных типов технологических процессов и упаковки [12].  

Таблица 2. Технико-экономические характеристики основных типов          технологических процессов и упаковки

      ВР 2.1. Подготовка растворителя

      Вода  для инъекций - вода, использующаяся в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения, или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием [7].

      Качество  воды, используемой для промышленной технологии, регламентируется ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» [6].

      Воду  для инъекций получают из воды деминерализованной.

Рисунок 3

      Воду  деминерализованную можно получать с помощью ионного обмена (рисунок 3) и с помощью методов разделения через мембрану (обратного осмоса, электродиализа, ультрафильтрации и др.).

      Вода   для   инъекций   получается   методом   перегонки   питьевой   или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник.

      Для получения воды для инъекций применяют  различные аппараты. Можно использовать термокомпрессионный аквадистиллятор (рисунок 4). Питание данного апппарата осуществляется водой деминерализованной. Вода в данный прибор подается через регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее - в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение закипание воды в трубках -при температуре 96°С. Вторичный пар в компрессоре снимается, его температура повышается до 103-120°С. Как греющий он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляется в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок.

Рисунок 4.

      Нагревание  и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства.

      Наиболее  часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально.

      Дистилляторы Finn-Aqua предназначены для перегонки воды, прошедшей ионообменную очистку.

      Работа  дистилляционных колон Finn-Aqua основана на двух принципах: мгновенном испарении подаваемой воды и механическом центробежном отделении пирогенных веществ и механических включений. Возможно    получение    стерильной    и    апирогенной    воды    методом ультрафильтрации или обратного осмоса [25].

      ВР 2.3. Подготовка фильтров

      Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию [13].

      Подготовка    фильтра    осуществляется    подачей    воды    очищенной    в выпускной патрубок в течение 1,5 часов.

1.3. Производство инфузионных растворов

      ТП 1.1 Растворение лекарственного вещества

      Для приготовления раствора используют лекарственные вещества сорта «Для инъекций».

      Получение раствора проводят в помещениях второго  класса чистоты с соблюдением   всех   правил   асептики   при   периодическом   включении бактерицидных ламп.

      Растворение   осуществляется   в   герметически   закрытых   реакторах   из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

      Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

      Применяют   реактор   с   пропеллерной   мешалкой,   имеющий   изогнутые лопасти. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

      ТП 1.2 Фильтрование

      Фильтрацию    осуществляют    с    помощью    установки,    автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

      При   значительном   сопротивлении   фильтров   к   сборнику   подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется [15].

      ТП 2.1 Наполнение флаконов

      Проводится  в помещениях первого (А) класса чистоты  с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения флаконов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.

      Осуществляется  наполнение  в  автоматах для  наполнения  флаконов  с дозатором.

      Инфузионная   жидкость   под   давлением   чистого   профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения флаконов. Полые иглы опускаются внутрь флаконов, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Флаконы подаются на укупорку.

      Для   проверки   точности   объема   наполнения   берется   требуемое   ГФ количество флаконов от партии; объем раствора, выбранного из флакона калибровочным  шприцем  при  температуре  20±2°С,  после  вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального [14].

      ТП 2. Укупорка флаконов

      Производится  различными видами аппаратов и может  осуществляться автоматически.

      ТП 3.1 Стерилизация

      Флаконы с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе cерии ВК. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации - 8 минут.